Ультрасонографические мягкие маркеры плода в популяции с низким риском: распространенность, связь с трисомией и инвазивными тестами

08.09.2021

Изучить распространенность мягких маркеров, выявленных на УЗИ во втором триместре, в популяции с низким риском и связь этих маркеров с трисомиями и инвазивным тестированием.

Дизайн

Проспективное наблюдательное исследование.

Параметр

Шведская университетская больница.

Население

Все женщины с плодом, обследованным с помощью УЗИ, на сроке беременности 15 +0–22 +0 недель в период с июля 2008 года по март 2011 года.

Методы

Случаи с мягкими маркерами сравнивались с не-случаями в отношении трисомии и инвазивного тестирования.

Основные показатели результатов

Распространенность мягких маркеров, отношение правдоподобия для трисомий и отношение рисков для инвазивных тестов после обнаружения мягких маркеров.

Результаты

Ультразвуковое исследование второго триместра выполнено 10 710 плодам. Маркеры обнаружены у 5,9% плодов. 5,1% были изолированными, 0,7% - множественными и 0,1% сочетались с аномалией. Наличие маркеров показало положительное отношение правдоподобия для синдрома Дауна, но ассоциация (отношение правдоподобия = 7,1) была статистически значимой только для комбинированной категории любогомаркера (изолированного, множественного или комбинированного с аномалией). Отношение рисков для инвазивного тестирования после УЗИ во втором триместре было 24,0 у беременных с изолированными мягкими маркерами по сравнению с беременностями без маркеров.

Вывод

В группе низкого риска мягкие маркеры были обнаружены у 5,9% плодов при УЗИ во втором триместре. Отношение правдоподобия синдрома Дауна было значимым только для любого маркера (изолированного, множественного или комбинированного с аномалией). Наличие мягких маркеров значительно увеличило частоту инвазивных процедур. Мягкие маркеры следует отметить при составлении информации об УЗИ во втором триместре, и все подразделения, выполняющие ультразвуковые исследования плода, должны иметь установленный порядок управления информацией при обнаружении мягких маркеров.

Сокращения

Ключевое сообщение

С мягкими маркерами необходимо иметь дело при составлении информации об УЗИ во втором триместре.

Вступление

Ультразвуковой скрининг во втором триместре для выявления аномалий плода значительно улучшился за последние несколько десятилетий; кроме того, можно обнаружить даже незначительные структурные отклонения. Некоторые результаты сонографии являются структурными признаками с незначительной патологией или без нее. Такие признаки, обычно известные как «мягкие маркеры», чаще встречаются у плодов с врожденными аномалиями и связаны с хромосомными аномалиями 1, 2. Наиболее распространенной анеуплоидией у живорожденных младенцев является трисомия 21, синдром Дауна (СД). Анеуплоидия плода подтверждается с помощью инвазивных тестов, таких как пробы ворсинок хориона или амниоцентез. Однако такие процедуры связаны с повышенным риском выкидыша 3 и других побочных эффектов, таких как деформации опорно-двигательного аппарата и респираторные нарушения 4. Следовательно,многие женщины предпочитают воздерживаться от таких анализов.

Много усилий было направлено на разработку неинвазивных скрининговых тестов на DS с целью уменьшения количества инвазивных тестов и, следовательно, количества выкидышей, связанных с процедурой. Комбинированный ультразвуковой и биохимический тест в первом триместре, который широко используется, надежен и имеет высокий уровень выявления трисомий плода 5. С другой стороны, расчет риска DS на основе сонографических мягких маркеров, обнаруженных во втором триместре, значительно варьируется среди исследований и популяций. Общая чувствительность низкая (6–10), а использование отдельных «мягких» маркеров для оценки риска при беременности с низким риском подвергается сомнению 11, 12. Кроме того, в нескольких исследованиях сообщалось о распространенности изолированных мягких маркеров в группах низкого риска, а зарегистрированные показатели распространенности различаются 1.

Когда мягкие маркеры обнаруживаются во время УЗИ второго триместра, это открытие может вызвать новые вопросы об инвазивном диагностическом тестировании. Это может вызывать беспокойство как у женщин, у которых не было теста CUB в первом триместре, так и у тех, у кого был низкий риск СД после теста CUB.

В Швеции всем беременным женщинам предлагается по крайней мере одно ультразвуковое обследование, которое включает сканирование аномалий плода. Это обследование чаще всего проводится примерно на 18 неделе беременности, и подавляющее большинство женщин выбирают его 13. Однако большинство женщин и их партнеров не готовы к результатам мягких маркеров и оценке риска анеуплоидии, которая может следовать за 14–16. Несколько исследований показали, что женщины воспринимают обнаружение мягких маркеров как травмирующее, что приводит к длительному чувству тревоги у многих женщин 16-18 лет. Не существует единых рекомендаций относительно того, когда следует игнорировать эти маркеры, и мнения расходятся относительно того, как опекуны должны обращаться с раскрытием отдельных мягких маркеров родителям в возрасте 12, 19 лет. Неуверенность в этом вопросе привела к дилеммам консультирования и широкому разнообразию методов лечения 1.

Целью этого исследования было изучить распространенность мягких маркеров, выявленных во время УЗИ второго триместра в шведской популяции с низким уровнем риска. Вторичной целью было оценить связь между мягкими маркерами и трисомиями 13, 18 и 21, а также влияние на количество выполненных инвазивных тестов.

Материал и методы.

Это проспективное обсервационное исследование группы низкого риска, состоящее из всех женщин, которые прошли скрининговое ультразвуковое исследование на сроке от 15 +0 до 22 +0 недель в больнице Уппсальского университета в Швеции в период с июля 2008 года по март 2011 года. Центр медицины плода при больнице выполняет все ультразвуковые обследования в округе. Женщины, направленные из-за пределов зоны охвата, не были включены, поскольку эти женщины, вероятно, были направлены для подтверждения аномалии плода и, следовательно, не являются репрезентативными для населения с низким уровнем риска. Исследование было одобрено Региональным этическим комитетом Уппсальского университета, номер 2008/163.

Методы обследования

Ультразвуковое исследование было проведено сертифицированными сонографистами-акушерами стандартизированным способом в соответствии с национальными рекомендациями, рекомендованными Шведским обществом акушерства и гинекологии с 2007 года. Эти рекомендации соответствуют рекомендациям, позже выпущенным Международным обществом ультразвуковых исследований в акушерстве и гинекологии 20 . Запланированное время обследования составляло 30 минут, включая время для предоставления информации о результатах. В качестве оборудования использовалось Voluson E8, Expert (General Electric, Co / GE Healthcare, Fairfield, CT, США) или Aloka Pro Sound Alpha 5 (Hitachi Aloka Medical Ltd, Токио, Япония).

Мягкие маркеры включали: эхогенный внутрисердечный очаг (EIF), кисты сосудистого сплетения (CPC) (одно- или двусторонние кисты, ≥2 мм), пиелоэктазия (почечная лоханка ≥4 мм), утолщенная затылочная складка (ThNF) (≥5 мм в гестационные недели 16-17 и ≥6 мм на 18-22 неделе) и гиперэхогенный кишечник (EB).

Ультрасонографические маркеры считались изолированными, если не были связаны с другими маркерами или структурными аномалиями. Другие возможные мягкие маркеры, такие как отсутствие носовой кости и единственная пупочная артерия, не были включены, поскольку они не были частью стандартного сканирования второго триместра в отделении. Вентрикомегалия была определена как структурная аномалия. Короткие бедренные и плечевые кости обычно измерялись, но не включались в исследование из-за различий в определениях 21, 22.

Когда акушерка обнаружила мягкий маркер плода во время ультразвукового обследования во втором триместре, женщину направили к специалисту по фетальной медицине в тот же день или чаще всего в течение 1–5 дней. Несколько женщин пришли позже, потому что сначала отказались от консультации, но впоследствии передумали. Если специалист подтвердил открытие, была предоставлена ​​информация о повышении риска трисомии плода. Вероятность трисомии 21 была рассчитана путем объединения возраста матери и следующего положительного отношения правдоподобия (LR +) для изолированных маркеров: EIF 3, пиелоэктазия «слабая, если есть связь», ThNF 17 и EB 6. Для CPC LR + для трисомии. 18 было 10, а для трисомии 21 «слабая связь, если таковая имеется». Когда были обнаружены несколько маркеров или маркер в сочетании с аномалиями, информация была индивидуализирована.Для женщин, которые ранее проходили скрининг DS в первом триместре, переоценка была сделана на основе оценки риска по тесту CUB и рассматриваемого отношения правдоподобия.

Всем женщинам было разрешено пройти инвазивный тест независимо от предполагаемого риска. Те, кто хотел пройти инвазивный тест, получили информацию о риске, связанном с процедурой 4. Диагностические исследования после УЗИ второго триместра были выполнены путем амниоцентеза. Флуоресцентная гибридизация in situ была стандартной лабораторной процедурой для анализа половых хромосом и хромосом 13, 18 и 21.

Результаты ультразвукового исследования регистрировались в медицинских картах женщин, а случаи с мягкими маркерами были задокументированы и занесены в местную базу данных отделения медицины плода. Результаты инвазивного тестирования и данные об исходе беременности были получены из больничных записей. Плоды и младенцы с СД были диагностированы в отделении клинической генетики университетской больницы Упсалы, где выполняются все хромосомные анализы в округе. Женщины, рожающие за пределами округа, отслеживаются через Национальный регистр врожденных дефектов. Из всех выявленных случаев с мягкими маркерами только один был потерян для последующего наблюдения, поскольку женщина уехала за границу до родов.

Случаи с мягкими маркерами сравнивались с не случаями относительно частоты ДС и инвазивных тестов. Данные были проанализированы для оценки LR + для обнаружения DS и отношения риска для прохождения инвазивного теста после обнаружения мягких маркеров. LR + считался значимым, если рассчитанный доверительный интервал (95%) не включал цифру один.

Результаты

Ультразвуковое исследование во втором триместре было проведено у 10 710 плодов, в том числе у 169 двойняшек и трех тройняшек. Женщины в исследуемой популяции ( n= 10 535) имели средний возраст 31 (диапазон 15–50) лет, 42,8% ( n= 4507) были первородящими и 57,2% ( n= 6028) родили. Средний возраст матери на момент обследования для 625 женщин, у которых были плоды с мягкими маркерами, составлял 30 лет (диапазон 15–44), 42,2% ( n= 264) были нерожавшими и 57,8% ( n= 361) родившими. Средний срок беременности при обнаружении маркеров составлял 17 + 5 недель (диапазон 15–22).

В течение периода исследования 1709 женщин прошли тест CUB на трисомию в первом триместре, что соответствует 16% исследуемой популяции. В этой группе было выявлено 13 случаев ДС, три трисомии 13, один трисомии 18, один синдром Клайнфельтера, один синдром Тернера и один случай синдрома тройной X. Более того, еще два случая ДС и один случай трисомии 18 были диагностированы в первом триместре. Все беременности с трисомией были прерваны. Биохимические тесты на хромосомные аномалии плода во втором триместре в период исследования не проводились.

Мягкие маркеры были обнаружены у 5,9% (626/10 710) плодов при ультразвуковом скрининге во втором триместре; маркеры были выделены в 5,1% (545), в 0,7% (70) множественных и в 0,1% 11 комбинированных с аномалиями (Рисунок 1). При одной беременности двойней изолированные маркеры были обнаружены у обоих плодов. EIF был обнаружен у 3,0% (326/10 710) плодов, из которых 2,5% (270) были изолированы. Соответствующие показатели для КПК составили 2,2% (230) и 1,6% (176), для пиелоэктазии 1,1% (113) и 0,8% (85); для EB 0,2% (23) и 0,08% (9); и для ThNF 0,1% (13) и 0,05% (5) соответственно. Наиболее частым идентифицированным маркером был EIF, на который приходилось 46,2% всех маркеров, за ним следовали CPC (32,6%), пиелоэктазия (16,0%), EB (3,3%) и ThNF (1,9%).

Общая частота трисомии 21, включая количество случаев, выявленных в первом триместре, составила 0,28%. Среди тех, кто прошел ультразвуковое обследование во втором триместре, процент DS плодов / младенцев составил 0,16% (17/10 710), у семи из которых были мягкие маркеры (Рисунок 1). Трисомия 18 была диагностирована в четырех случаях; у всех было несколько аномалий, а у одного также был CPC. Случаев трисомии 13 не диагностировано.

В четырех случаях с изолированными мягкими маркерами, у которых впоследствии был диагностирован СД, три женщины выбрали инвазивное тестирование. Две женщины решили прервать беременность, а одна женщина, беременная двойней, решила продолжить беременность. Четвертая женщина решила не проходить инвазивный тест, и ее беременность закончилась мертворождением на 28 неделе, когда был поставлен диагноз DS. Две из четырех женщин с изолированными маркерами и DS-плодами были моложе 35 лет. Также было семь женщин моложе 35 лет с DS-плодами без маркеров, и у одной из них была структурная аномалия, обнаруженная на УЗИ во втором триместре.

Все мягкие маркеры показали LR + для DS (таблица 1); однако ассоциация была статистически значимой только для «любого маркера» (изолированного, множественного или комбинированного с аномалией). Частота инвазивных тестов на анеуплоидию после УЗИ второго триместра составила 26,2% (135/544) при беременностях с изолированными мягкими маркерами по сравнению с 1,1% (103/9910) при беременностях без маркеров ( p

п % DS ( n) LR + 95% ДИ
Изолированная пиелоэктазия 85 0,8 2 20,4 От −5,8 до 46,6
Изолированный эхогенный внутрисердечный очаг 270 2,5 2 6.4 От -1,7 до 14,6
Изолированный маркер (всего) 545 5.1 4 5,6 0,94–10,3
Множественный маркер 70 0,7 2 24,9 От −7,1 до 56,9
Маркер в сочетании с аномалией 11 0,1 1 91,7 От -88,8 до 272,2
Любой маркер (изолированный, множественный или комбинированный с аномалией) 626 5.9 7 7.1 3.0-11.2a Статистически значимое.
  • LR +, положительное отношение правдоподобия; DS, синдром Дауна.
  • Процент (%) относится к количеству плодов с мягкими маркерами по отношению к общему количеству обследованных плодов ( n= 10 710). Случаев ДС в сочетании с изолированными кистами сосудистого сплетения, эхогенной кишкой и утолщенной затылочной складкой не зарегистрировано.
  • Статистически значимое.
Общее количество женщин Все проверено Инвазивные тесты до и после скрининга во втором триместре RR 95% ДИ Проверено до Не тестировалось ранее Протестировано после п % п % п % пп %
Население 10 535 805 7,6 514 4.9 10 021 291
8409 80
≥35 лет 2126 20
Без маркеров 9910 586 5.9 483 4.9 9427 103 1.1 1
7914 80 214 2,7 129 1.6a aКоличество инвазивных тестов перед УЗИ во втором триместре в случаях без маркеров было доступно только для всей группы, но не для отдельных возрастных групп, 7785 85 1.1 1
≥35 лет 1996 г. 20 372 18,6 354 17.7a aКоличество инвазивных тестов перед УЗИ во втором триместре в случаях без маркеров было доступно только для всей группы, но не для отдельных возрастных групп, 1642 18 1.1 1
Изолированный маркер 544 164 30,2 29 5,4 515 135 26,2 24,0 18,9–30,5
428 79 115 26,9 8 1.9 420 107 25,5 23,3 17,9–30,5
≥35 лет 116 21 год 49 42,2 21 год 18,1 95 28 год 29,5 26,9 15,4–46,9
Несколько маркеров 70 47 71,4 1 2.1 69 46 66,7 61,0 47,3–78,7
57 год 81 год 36 63,2 0 57 год 36 63,2 57,9 43,3–77,3
≥35 лет 13 19 11 84,6 1 9.1 12 10 83,3 76,0 45,0–128,4
Маркер в сочетании с аномалией 11 8 72,7 1 9.1 10 7 70,0 61,4 40,9–100,4
10 91 7 70,9 0 10 7 70,0 61,4 40,6–101,3
≥35 лет 1 9 1 100 1 100 0 -
Любой маркер (изолированный, множественный или комбинированный с аномалией) 625 219 35,0 31 год 5.0 594 188 31,7 29,0 23,1–36,2
495 79 158 31,9 8 1.6 487 150 30,8 28,2 22,0–36,2
≥35 лет 130 21 год 61 46.9 23 17,7 107 38 35,5 32,4 19,2–54,8
  • Сравнение случаев с маркерами и без них представлено в виде отношения риска (ОР).
  • aКоличество инвазивных тестов перед УЗИ во втором триместре в случаях без маркеров было доступно только для всей группы, но не для отдельных возрастных групп,

Фоновая частота инвазивных тестов у женщин старше 35 лет оценивается в 17,7%. Повышенная частота инвазивных тестов была почти одинаковой для всех женщин независимо от возраста (таблица 2).

Обсуждение

Это проспективное исследование группы низкого риска длилось 2 года и 9 месяцев. Мягкие маркеры были обнаружены у 5,9% плодов во время УЗИ второго триместра. В 5,1% маркеры были выделены. Наиболее распространенный маркер EIF был обнаружен изолированно в 2,5% случаев. Все ассоциации, оцененные как отношение правдоподобия между маркерами и DS, были положительными, но значимыми только для «любого маркера» (изолированного, множественного или комбинированного с аномалией). Частота инвазивных тестов увеличилась примерно в 24 раза при беременностях с изолированным маркером. В случаях с несколькими маркерами соответствующее увеличение составило 61 раз.

В нескольких исследованиях сообщалось о распространенности изолированных мягких маркеров в группах низкого риска, и зарегистрированные показатели распространенности различаются 1. При ранжировании в порядке частоты появления разных маркеров результаты исследований 10, 22, 23 согласуются друг с другом. Наиболее распространенным маркером является EIF, который обнаруживается в 1,6–3,9% беременностей 8, 10, 22, 23 и CPC в 1,0–2,0%, включая популяции как с высоким 10, 22, так и с низким уровнем риска 23; выводы хорошо согласуются с нашими. Распространенность пиелоэктазии колеблется от 0,1 до 2,4% в группах низкого риска 7, 23 и от 1,2 до 2,2% в группах высокого риска 10, 22. Как и ожидалось, наш показатель 0,8% ниже, чем у групп высокого риска. Другое объяснение этой разницы заключается в том, что Nyberg et al. 22 использовали определение ≥3 мм, тогда как мы использовали ≥4 мм.Разница в результатах между исследованиями на женщинах из группы низкого риска может быть связана с различиями в оборудовании, методах обследования или в исследуемых популяциях. Как и ожидалось, EB менее распространена в нашей популяции с низким риском, чем в популяции с высоким риском, исследованной Nyberg et al. 22 и Smith-Bindeman et al. 10, что также можно объяснить его ассоциацией с другими патологическими состояниями, такими как инфекции и муковисцидоз 2. Более того, зафиксированная нами более низкая распространенность ThNF по сравнению с Nyberg et al. 22 может зависеть от более широкого определения, ≥5 мм, которое они использовали.что также можно объяснить его ассоциацией с другими патологическими состояниями, такими как инфекции и муковисцидоз 2. Более того, зафиксированная нами более низкая распространенность ThNF по сравнению с Nyberg et al. 22 может зависеть от более широкого определения, ≥5 мм, которое они использовали.что также можно объяснить его ассоциацией с другими патологическими состояниями, такими как инфекции и муковисцидоз 2. Более того, зафиксированная нами более низкая распространенность ThNF по сравнению с Nyberg et al. 22 может зависеть от более широкого определения, ≥5 мм, которое они использовали.

Двадцать случаев анеуплоидии были выявлены и устранены до УЗИ второго триместра, из которых 15 были DS. Это составляет 47% всех случаев СД в популяции; у этих плодов могли быть мягкие маркеры или аномалии и, следовательно, они могли повлиять на показатели распространенности и прогностическую ценность маркеров.

Три случая трисомии 18 были диагностированы после УЗИ во втором триместре. Все имели множественные аномалии, но только одна в комбинации с CPC, маркером, обычно связанным с трисомией 18. CPC также был обнаружен в комбинации с EIF у двух плодов с DS.

Ни у одной из женщин, которые выбрали инвазивный тест из-за обнаружения маркера, не было выкидыша или каких-либо других связанных с процедурой осложнений. Однако при консультировании этих женщин следует учитывать потенциальный риск потери плода, связанный с инвазивным тестированием 3, 6. Увеличение инвазивного тестирования после обнаружения мягких маркеров было показано в более раннем исследовании Sharda et al. 24; однако, насколько нам известно, не было опубликовано никаких других исследований, посвященных популяции с низким уровнем риска и связи между мягкими маркерами и выбором инвазивного тестирования.

В ближайшем будущем неинвазивные пренатальные тесты 25 станут альтернативой для пар, желающих пройти диагностику плода. Это, вероятно, упростит работу с мягкими маркерами как индикаторами трисомии плода, поскольку ложноотрицательные результаты относительно трисомии 21 довольно низкие при неинвазивных пренатальных тестах 26.

Известно, что риск DS увеличивается у плодов с маркерами 27, и наши результаты указывают в том же направлении. Кроме того, необходимо учитывать мягкие маркеры из-за их связи с аномалиями плода 3. Поэтому важно, чтобы преобладающие процедуры в отделениях фетальной медицины предоставляли немедленную информацию в ответ на вопросы женщин и мужчин относительно таких маркеров, чтобы предотвратить ненужное беспокойство при обнаружении мягких маркеров 14, 15. Для принятия обоснованных решений важно, чтобы информация о возможности выявления софт-маркеров была предоставлена ​​до УЗИ второго триместра. Такая информация должна не только включать факты о возможности таких выводов, но также способствовать пониманию людьми показателей риска и осознанию своих личных ценностей.Было показано, что использование средств помощи пациенту в принятии решений способствует более эффективному принятию информированного решения, как если оно создано в качестве вспомогательного инструмента для собственного использования, так и для использования во время консультаций с профессионалами 28. Vlemmix et al. 28 предполагают, что эта поддержка особенно важна во время беременности, поскольку она влияет не только на мать, но и на плод, что может усугубить конфликт при принятии решений и беспокойство. Поэтому крайне желательны разработка, тестирование и внедрение средства помощи пациенту в принятии решения, адаптированного для обнаружения мягких маркеров.что может усугубить конфликт, связанный с принятием решения, и беспокойство. Поэтому крайне желательны разработка, тестирование и внедрение средства помощи пациенту в принятии решения, адаптированного для обнаружения мягких маркеров.что может усугубить конфликт, связанный с принятием решения, и беспокойство. Поэтому крайне желательны разработка, тестирование и внедрение средства помощи пациенту в принятии решения, адаптированного для обнаружения мягких маркеров.

Информация также важна, потому что, несмотря на результаты инвазивного теста, исключающего хромосомные аберрации после обнаружения мягких маркеров, беспокойство женщин о здоровье ребенка является обычным и может быть постоянным 17. Сохраняющееся чувство неуверенности в значимости обнаруженного маркера 16, а также усиление материнской тревожности и депрессивных симптомов до 2 месяцев после родов 29. Профессионалы также должны учитывать роль партнера в этой ситуации, учитывая желание женщин нести совместную ответственность за принятие решений по диагностике плода, включая особую поддерживающую роль партнеров в таких стрессовых ситуациях 30.

Сильные стороны нашего исследования включают перспективный дизайн, относительно большую популяцию с низким уровнем риска и проведение обследований стандартизированным образом специально обученными акушерками с использованием современного оборудования. Однако из-за преобладающего режима в отделении некоторые маркеры, такие как короткое бедро, короткая плечевая кость и отсутствие носовой кости, не были включены. Только один случай был потерян для последующего наблюдения, и Шведский национальный регистр врожденных дефектов позволил нам подтвердить все случаи DS в Швеции. Тот факт, что как распространенность мягких маркеров, так и частота трисомий соответствовали результатам, полученным в группах низкого риска, означает, что наши результаты достаточно надежны. Нам не удалось получить точное количество инвазивных тестов до УЗИ второго триместра у женщин с плодами без маркеров. Таким образом,эта цифра оценивается как такая же в разных возрастных группах женщин с плодами без маркеров, как и у женщин с плодами с любым маркером. Поскольку нам известно возрастное распределение двух групп, мы полагаем, что эта оценка близка к истинной цифре.

Выводы

Хотя отношения правдоподобия для DS-плодов были выше единицы при наличии изолированных мягких маркеров, единственное значимое отношение правдоподобия касалось любого маркера (изолированного, множественного или комбинированного с аномалией). Инвазивное диагностическое тестирование увеличилось в 24 раза, когда наблюдались изолированные мягкие маркеры, почти независимо от возраста женщины. Мягкие маркеры должны быть упомянуты при формулировании информации об УЗИ во втором триместре, и все подразделения, выполняющие ультразвуковые исследования плода, должны иметь установленные процедуры, касающиеся управления информацией при обнаружении мягких маркеров.

Благодарности

Мы благодарим сонографистов-акушерок из отделения медицины плода университетской больницы Упсалы, которые провели ультразвуковые исследования, на которых основано это исследование.

Финансирование

Исследование было поддержано исследовательскими фондами Упсальского университета и Университетской больницы Упсалы.

Еще новости