Х-фактор при бесплодии и неврологическом здоровье

08.09.2021

Как и многие важные события в жизни молодых женщин, это началось с пропущенного периода. Джулия * много лет принимала оральные контрацептивы, но когда она перестала принимать таблетки, месячные больше не начались. Врач сказал ей, что в этом нет ничего необычного, но спустя несколько месяцев у нее все еще не было менструации, и у нее начались приливы. Уровень гормонов показал, что у нее было состояние, называемое первичной недостаточностью яичников, другими словами, преждевременная менопауза. Ей было 22 года.

Главный врач Джулии направил ее к специалисту по репродуктивной эндокринологии, который сказал Джулии, что вероятность того, что у нее когда-либо будут дети, составляет всего 2 процента. «Для меня это был такой душераздирающий шок», - говорит она. «Я чрезмерно компенсировалась тем, что чувствовала, что должна быть идеальной, выглядеть безупречно, быть идеальной женщиной, потому что у меня отняли основную часть моей женственности». Она все еще была одинока и думала, что мужчины не захотят иметь ничего общего с женщиной, которая не может иметь детей.

Тем временем Джулия начала замечать, что с ее отцом Дэвидом что-то не так. В свои 60 лет и недавно на пенсии Дэвид всегда был заядлым рыбаком, чьи твердые руки десятилетиями надежно связывали мух. Но у него появился тремор, и ему было трудно вставать со стула. Его движения становились медленнее. Эти изменения были постепенными и могли бы остаться незамеченными, если бы не собственное поразительное открытие Джулии. Ее эндокринолог назначил генетический тест, чтобы лучше оценить ее симптомы менопаузы, и в процессе обнаружил объяснение как бесплодия Джулии, так и тремора ее отца: они были носителями хрупкой X.

В наш век повышенного внимания к аутизму многие люди слышали о синдроме ломкой Х-хромосомы как о наиболее распространенной известной генетической причине аутизма и умственной отсталости. Дети с хрупкой X имеют ряд характерных физических особенностей, таких как удлиненное лицо, выступающие уши и низкий мышечный тонус. У многих есть симптомы аутизма, и многие борются с серьезной тревогой и нарушенным поведением в дополнение к когнитивным нарушениям. Но в семье Джулии и Дэвида нет людей с умственными недостатками. Вместо этого они являются носителями генетического признака, известного как премутация ломкой Х-хромосомы, изменения в Х-хромосоме, которое подвергает их рискурождения ребенка с синдромом ломкой Х- хромосомы .

Хотя синдром встречается редко, премутация на удивление распространена - примерно у одной из 150 женщин и одного из 450 мужчин в США. Помимо бесплодия, мутация может влиять на мозг, изменяя настроение и поведение, а в некоторых случаях вызывая разрушительное двигательное расстройство и слабоумие. Некоторые данные связывают его с рядом аутоиммунных состояний, фибромиалгией и невропатической болью, обструктивным апноэ во сне и синдромом беспокойных ног, среди прочего. Но очень немногие врачи знают о премутации, и большинство носителей не знают, что они затронуты.

Это может скоро измениться. Небольшая группа ученых намерена раскрыть все последствия премутации. Для этого они меняют обычный порядок генетических исследований: вместо того, чтобы искать генетические корни установленного заболевания, они используют известный генный дефект для характеристики нового состояния, делясь информацией о людях, являющихся носителями премутации. В процессе они проливают свет на то, как ген, который, как считали ученые, молчал, мог формировать истории бесчисленных семей.

Молекулярная аномалия

Сюзанна - журналист, освещающий здоровье женщин, но она ничего не сделала, когда ее акушер-гинеколог сказал ей, что пренатальный анализ показал, что она является носительницей синдрома хрупкой Х-хромосомы. «Я спросила:« Что такое хрупкие яйца? »- вспоминает она. Ее врач объяснил, что Сюзанна является носителем хрупкой X-премутации, и посоветовал ей рассмотреть возможность амниоцентеза для оценки состояния ее будущего ребенка.

Что такое премутация? Чтобы понять это, нужно кое-что знать о наследовании синдрома ломкой Х-хромосомы. В 1991 году исследователи идентифицировали и секвенировали ген FMR1, который кодирует белок, необходимый для нормальной работы мозга. Белок FMR1 регулирует многие процессы в головном мозге. Хотя его точная роль неизвестна, ясно одно: дети, у которых отсутствует белок, рождаются с синдромом ломкой Х-хромосомы.

Ген FMR1расположен на Х-хромосоме. Как и многие гены, он содержит определенное количество некодирующей ДНК, названной так потому, что она не представляет собой какой-либо конкретный белок. В случае гена FMR1он состоит из повторяющихся триплетов цитозина, гуанина и гуанина (повторы CGG), основных компонентов ДНК. Наличие этих повторов CGG - это нормально; у большинства людей есть около 30 генов FMR1.

У носителей премутации, однако, от 55 до 200 повторов, что делает ген нестабильным. «Пре» в «премутации» относится к способу, которым CGG-повторы на нестабильном гене FMR1могут распространяться на протяжении поколений. В течение одного или двух поколений ген может быть отягощен более чем 200 повторами CGG, пороговым числом для полнойхрупкой мутации X. В этот момент ген перестает функционировать, и белок FMR1 не может быть произведен. Результатом является синдром хрупкой Х-хромосомы, название, производное от хрупкого вида Х-хромосомы, которая выглядит так, как будто кусок вот-вот отвалится.

Поскольку это Х-сцепленная мутация, ее распространенность у мужчин и женщин различается. У девочек две Х-хромосомы - по одной от матери и отца, поэтому у них обычно есть здоровая Х-хромосома, чтобы уравновесить дефектную. У мальчиков есть только одна Х-хромосома, которую они наследуют от матери. Как и при других состояниях, связанных с Х-хромосомой, таких как гемофилия и дальтонизм, синдром ломкой Х-хромосомы гораздо более выражен у мальчиков, и девочки с большей вероятностью могут быть носителями.

В 1943 году, когда британские врачи впервые описали то, что стало известно как синдром ломкой Х-хромосомы, генетики считали, что у носителей есть только одно, о чем нужно беспокоиться: возможность рождения ребенка с нарушением развития. Но теперь мы знаем иное. В конце 1990-х годов поведенческий педиатр Рэнди Хагерман, работая совместно с генетиками, в том числе ее мужем Полом Хагерманом, их коллегой, биохимиком Флорой Тассоне и консультантом по генетике Луизой Гейн, описала новый синдром, связанный с хрупкой X. Команда, все из которых (за исключением Гэйна, который недавно вышел на пенсию) теперь связаны с Институтом MIND при Калифорнийском университете в Дэвисе, изучали и лечили хрупких X-детей. Рэнди Хагерман и Гейн наблюдали за хрупкими X-детьми от диагноза до взрослой жизни и установили тесные отношения с матерями своих пациентов.

Они заметили, что многие из этих женщин беспокоились о своих отцах. У этих дедов детей с синдромом ломкой Х-хромосомы начали развиваться тремор, проблемы с ходьбой и даже изменения личности. На мероприятии для хрупких X-семей в 2000 году Хагерман и Гейн попросили матерей поднять руки, если они думают, что их отцы были инвалидами. Исследователи были ошеломлены, когда треть аудитории подняла руки.

Они начали изучать дедушек своих пациентов с хрупкой X-хромосомой и охарактеризовать то, что они назвали синдромом хрупкого X-ассоциированного тремора / атаксии (FXTAS). Клаудиа Греко, невропатолог института MIND, обнаружила первопричину, когда смогла получить мозг четырех дедушек при вскрытии. Оказывается, премутация - это не просто «облегченная» версия полной мутации, а совершенно другой механизм. Поскольку у носителя премутации есть дополнительные повторы CGG, он или она вырабатывает ненормальное количество связанной РНК - молекулы, которая управляет синтезом белков из ДНК. Избыточная РНК связывает необходимые белки, которые накапливаются «как схватка в регби», как описывает это Пол Хагерман. Эти «скопления» РНК и белка называются тельцами включения, и мозг FXTAS, который изучал Греко, был полон ими.Ядовитые скопления приводят к тремору и атаксии в конце среднего возраста и к более серьезным симптомам позже.

В 2010 году Тассон и Элизабет Берри-Кравис, невролог из Университета Раша в Чикаго, дополнительно описали различия мозга у пациентов с FXTAS. Среди наиболее заметных - изменения белого вещества, обнаруживаемые с помощью МРТ, в средних ножках мозжечка (MCP), структурах, которые соединяют мозговой центр для управления моторикой, мозжечок, с верхним стволом мозга. Эта сигнатура очень специфична для FXTAS и теперь является диагностическим критерием. Рэнди Хагерман отмечает, что только после того, как был установлен этот так называемый знак MCP, медицинское сообщество восприняло FXTAS как реальную сущность.

Повреждение мозжечка и лобных долей также помогает объяснить поведенческие изменения, наблюдаемые у людей с FXTAS. Джеймс Буржуа, психиатр из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, описывает изменение личности, связанное с FXTAS, как одну из «исполнительной дисфункции». Координация между мозжечком и лобными долями важна для планирования и организации поведения, а также для поддержания внимания и концентрации достаточно долго, чтобы выполнять запланированное поведение. Проще говоря, мозжечок организует движения, а лобные доли отслеживают активность, усиливая контроль над импульсами, тем самым предотвращая отклонения от плана.

У отца Джулии, Дэвида, есть ранние признаки болезни FXTAS, которая вызывает у него тремор, покачивающуюся походку и склонность к падению. Он чувствует себя «нестабильно», когда встает слишком быстро, а пару лет назад он сломал запястье, падая с лестницы. Еще большее беспокойство вызывает его эмоциональная реактивность. Он описывает свои эмоции как «усиленные на 10 процентов». В частности, он злится: «Иногда ярость сильнее, чем я когда-либо испытывал». Дэвид всегда увлеченно занимался творчеством как художник и педагог, но в последние год или два он все бросил. Он не находит это тревожным - называя это просто новым этапом жизни, - но его друзья и семья считают. То, что его друзьям кажется важной частью его личности, для него уже не так важно.

Новая болезнь

В 2015 году на Второй международной конференции по премутации FMR180 исследователей и клиницистов со всего мира собрались в Ситжесе, Испания, чтобы обсудить фенотип премутации - не гены носителя, а то, как они проявляются у человека. Эта крошечная группа исследователей занимается полным описанием симптомов и поведения людей, являющихся носителями премутации. Когда они делятся результатами, они в некотором смысле определяют новую болезнь.

FXTAS - лишь часть этого условия. Другой компонент - бесплодие: у 20 процентов женщин-носительниц премутации, таких как Юлия, к 40 годам разовьется первичная недостаточность яичников. В сообществе носителей часто встречается длинный список других медицинских проблем. Собирая все больше и больше данных от носителей, ученые надеются выяснить, связаны ли эти условия с премутацией и как это сделать.

Доказательства, представленные на конференции, предполагают, что премутация может повлиять на настроение, тревожность и личность как у мужчин, так и у женщин-носителей. Но такие связи бывает сложно распутать. Например, многие родители хрупких детей X страдают подавленным настроением и тревогой, а у некоторых есть настоящие тревожные расстройства, такие как фобии и обсессивно-компульсивное расстройство. Исторически наличие депрессии и других психических расстройств связывали со стрессом, связанным с воспитанием ребенка с синдромом хрупкой Х-хромосомы. Как отметил на конференции эксперт по раннему детству Дон Бейли из некоммерческого института Research Triangle Institute, самой сложной проблемой, с которой сталкиваются носители премутации, является управление деструктивным или аутичным поведением их детей. Большинство матерей объясняли свое беспокойство хроническим стрессом.

Однако психиатры и педиатры, работающие с матерями слабых X-детей, задавались вопросом, не происходит ли что-то еще. Все матери хрупких X-детей сами являются носителями премутации, что оставляет открытой возможность того, что некоторые психологические паттерны в этой группе отражают генетику. В пользу последней идеи пришли результаты исследований на бездетных сестрах хрупких матерей X - носительницах премутации, которые невоспитывали хрупких X-детей, - у которых также была выше средняя частота депрессии и тревожности. Кроме того, было обнаружено, что матери детей с аутизмом, невызванным синдромом хрупкой Х-хромосомы, которые поэтому столкнулись с аналогичными проблемами воспитания, но не перенесли премутации, имели более низкую частоту психических расстройств, чем хрупкие х-мамы.

По мере того, как генетическое тестирование становилось все более сложным, исследователи смогли показать, что наличие и тяжесть психических симптомов связаны с количеством повторов CGG. В исследовании, опубликованном в 2015 году, Данута Леш, невролог и генетик из Университета Ла Троб в Австралии, и ее коллеги изучили выборку из 299 взрослых женщин-носителей и обнаружили, что женщины со средним расширением - от 60 до 80 повторов - были более симптоматичными, чем у женщин. с большим или меньшим количеством повторов.

Кроме того, в исследовании 2012 года группа исследователей, в том числе Марша Майлик из Университета Висконсин-Мэдисон, изучала биологическую реакцию на стресс у 82 матерей детей с синдромом ломкой Х-хромосомы. Матери с повторами среднего размера вырабатывают больше гормона стресса кортизола, когда сталкиваются со стрессовыми жизненными событиями. Почему женщины с расширением среднего диапазона имеют большую стрессовую реакцию, чем женщины с большим количеством повторов CGG, - это парадоксальное открытие, которое остается необъяснимым.

Помимо родителей детей с синдромом ломкой Х-хромосомы, психологические изменения, связанные с премутацией, наиболее четко определены в FXTAS. У этих пациентов в первую очередь проявляются проблемы с поведением, которое может быть вульгарным или социально неприемлемым (в отличие, например, от деменции Альцгеймера, которая может включать изменения в поведении, но в первую очередь характеризуется дефицитом памяти). Некоторые, как Дэвид, могут стать эмоционально неустойчивыми или потерять интерес к ранее любимым занятиям. Психиатр Джеймс Буржуа отмечает, что в большинстве случаев психиатрические симптомы предшествуют тремору и атаксии у пациентов с FXTAS, а деменция следует за началом двигательного расстройства. Даже среди перевозчиков, которые никогда не разрабатывают наихудший сценарий FXTAS, он по анекдотам заметил, что у многих носителей премутации есть «избегающий,почтительный стиль характера »и может быть привлечен к изолированным занятиям.

Рэнди Хагерман, мировой авторитет в области премутации, принимает пациентов, которые приезжают отовсюду, чтобы проконсультироваться с ее командой в институте MIND при Калифорнийском университете в Дэвисе. Таким образом, выбранные самостоятельно, они, как правило, образованы и компетентны - врачи, юристы, раввины и более одного пилота реактивного самолета. Тем не менее, Хагерман отмечает, что многие пациенты, особенно женщины, говорили ей, что им нужно очень много работать, чтобы поддерживать зрительный контакт. На конференции Молли Лош, психолог из Северо-Западного университета, говорила о большей склонности носителей премутации, чем не носителей, воспринимать стандартизированные лица как «ненадежные». Джейн Робертс, психолог из Университета Южной Каролины, представила неопубликованные доказательства того, что даже у младенцев с премутацией были легкие аутичные черты. Они могут представлять избегающий фенотип, описанный Буржуа.

С другой стороны, Дэвид Хессл, психолог из MIND Institute, предупредил, что людям нужно знать, что у многих носителей премутации вообще нет симптомов. Примерно у 40 процентов носителей мужского пола разовьется FXTAS с различной степенью тяжести в период между 50 и 80 годами, как и у небольшого процента женщин. Хессл считает, что у перевозчиков без FXTAS может быть более высокий риск психических расстройств, но он, вероятно, не намноговыше, и это только риск, а не данность.

Ученые говорят, что они ограничены тем фактом, что у них недостаточно пациентов для изучения - повторяющаяся тема на конференции в Испании. Возникло ощущение срочности необходимости поделиться образцами тканей и данными. Морин Лихи, невролог FXTAS из Медицинской школы Университета Колорадо, подсчитала, что в США всего 500 известных пациентов с FXTAS. более 100 000 человек, вероятно, разработают FXTAS в течение своей жизни. Проблема в том, что большинство людей не знают, что они носители.

Генетическая революция

Коммерческие лаборатории генетического тестирования теперь могут проверять женщин на более чем 100 генетических состояний, включая премутацию хрупкой X, с помощью образцов слюны, которые пациенты могут отправлять по почте из дома. Такие программы тестирования могут привести к идентификации тысяч носителей премутации в ближайшие несколько лет. Прибыль идет компаниям, занимающимся генетическим тестированием, но это также потенциальная золотая жила для исследователей, страдающих от нехватки предметов. Тем временем пациенты с положительным результатом теста на премутация захотят знать, что с этим делать.

Для женщин, которые узнают о своем статусе носителя во время беременности, как это было в случае с Сюзанной, пренатальное тестирование, такое как амниоцентез, может определить, затронут ли плод. В случае Сюзанны это показало, что у ее ребенка была премутация, а не полная мутация. Сегодня Руби здоровый восьмилетний ребенок. Когда она станет достаточно взрослой, Сюзанна сообщит ей о рисках, связанных с премутацией, а когда она достигнет репродуктивного возраста, у нее будет собственный выбор.

Вирджиния, у которой почти 200 повторов, недавно вышла замуж, 28 лет, и она занимается разработкой программного обеспечения. У ее младшего брата и сестры полный синдром ломкой Х-хромосомы, и она всегда знала и принимала тот факт, что когда-нибудь она будет нести ответственность за их уход. «Я выросла, наблюдая, как мои родители борются, и я бы не взялась за это, зная, что этого можно избежать так, как я чувствую себя комфортно», - говорит она. Перед свадьбой они с будущим мужем откровенно поговорили об усыновлении, аборте и других возможностях.

У Вирджинии нет яичниковой недостаточности, но с почти 200 повторами ее шанс вынашивать ребенка с синдромом ломкой Х-хромосомы близок к 100 процентам, если плод наследует мутировавший Х. К счастью, существует 50-процентная вероятность, что ребенок унаследует ее нормальный Х-хромосома. Если Вирджиния решает создать семью, у нее есть несколько вариантов: не иметь собственных детей, использовать донорскую яйцеклетку, пройти ранний хромосомный анализ с последующим прерыванием беременности, если у плода есть полная мутация, и оплодотворение in vitro с предимплантационной диагностикой. В этой процедуре в лаборатории собирают и оплодотворяют яйца; затем эмбрионы оцениваются на наличие хрупкой Х-хромосомы и имплантируются только здоровые.

Вирджиния считает необходимость добрачного планирования семьи прекрасной возможностью, от которой выиграют все молодые пары. Она совсем не похожа на тревожного и почтительного типа, описанного Буржуа, и она получает сперму от своей матери-носительницы премутации. «Моя мама крутая», - говорит Вирджиния. Она добавляет, что, если ее муж не хотел быть с кем-то, кто открыто говорил о синдроме ломкой Х, премутации и беременности, «ему следовало жениться на ком-то другом».

Вопрос о том, кого и когда следует проверять, является активной областью исследований в хрупком сообществе X. Вирджиния и ее муж, несомненно, извлекли пользу из своих знаний об истории ее семьи. Тем не менее, Американский конгресс акушеров и гинекологов в настоящее время не поддерживает универсальное тестирование на синдром хрупкой Х-хромосомы. Было предложено универсальное обследование новорожденных на хрупкую Х-хромосому, но это вызывает споры. Флора Тассоне из MIND Institute провела обзор рисков и преимуществ скрининга новорожденных в 2014 году, отметив, что такой скрининг позволит выявить носителей премутации, которые затем потребуют дальнейшей оценки и лечения в инфраструктуре, которая еще не существует. В настоящее время нет одобренного лечения FXTAS. С другой стороны, носители премутации могут выиграть, изменив образ жизни, чтобы защитить свое здоровье.такие как отказ от никотина и других токсичных веществ, лечение высокого кровяного давления и других состояний, которые могут повредить мозг, а также поиск лечения депрессии и тревоги.

Исследования премутации хрупкой X ставят под сомнение некоторые из самых основных предположений генетиков. Как объясняет социолог Дэниел Навон из Калифорнийского университета в Сан-Диего, наше понимание премутации хрупкой Х-хромосомы изменилось с того, что она рассматривается просто как ген «носитель», на ген, который создает высокий риск двух состояний у взрослых, и теперь к распространенному, обычно легкому генетическому заболеванию, которое проявляется с младенчества. «Я знаю, что многие генетики начинают сомневаться в самом понятии генов-носителей, и премутация хрупкой X может стать авангардом такой революции», - говорит Навон. Если, казалось бы, незатронутые носители других генетических заболеваний оказываются умеренно пораженными способами, которые еще не были замечены, то генетические нарушения встречаются чаще, чем мы когда-либо подозревали.

Сегодня, через пять лет после постановки диагноза, Джулия думает не только о премутации. Она склонна к самоанализу; некоторые эксперты могут сказать, что это часть фенотипа носителя премутации. Когнитивно-поведенческая терапия помогла ей справиться с тревогой и восстановить здоровую самооценку. Она вернулась в школу, чтобы осуществить давнюю мечту, и говорит, что примирилась со своим состоянием: «Это часть меня, но не определяет, кто я». Иногда она разделяет беспокойство семьи о том, что ждет ее и ее отца впереди, но пока она говорит: «Я лучше сосредоточусь на настоящем».

Эта статья изначально была опубликована под заголовком «Носители» в SA Mind 27, 2, 34-41 (март 2016 г.)

Еще новости