Безопасность азитромицина у младенцев в возрасте до шести месяцев в Нигере: рандомизированное исследование на уровне сообщества

08.09.2021

Принадлежности Фонд Фрэнсиса И. Проктора, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки, Департамент офтальмологии, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки, Департамент эпидемиологии и биостатистики , Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки

Роли: курирование данных, расследование, методология, администрирование проекта, ресурсы, надзор, написание - просмотр и редактирование

Принадлежность Центр Картера Нигер, Ниамей, Нигер

Роли: курирование данных, расследование, методология, администрирование проекта, ресурсы, надзор, написание - просмотр и редактирование

Принадлежность Центр Картера Нигер, Ниамей, Нигер

Роли: курирование данных, расследование, администрирование проекта, ресурсы, надзор, написание - просмотр и редактирование

Принадлежность Центр Картера Нигер, Ниамей, Нигер

Роли: курирование данных, расследование, методология, администрирование проекта, ресурсы, надзор, проверка, написание - просмотр и редактирование

Принадлежность Фонд Фрэнсиса И. Проктора, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки

Роли Курирование данных, Формальный анализ, Методология, Ресурсы, Программное обеспечение, Проверка, Написание - просмотр и редактирование

Принадлежность Фонд Фрэнсиса И. Проктора, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки

Роли: курирование данных, расследование, методология, администрирование проекта, ресурсы, надзор, проверка, написание - просмотр и редактирование

Принадлежность Фонд Фрэнсиса И. Проктора, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки

Роли Курирование данных, получение финансирования, расследование, администрирование проекта, надзор, написание - просмотр и редактирование

Принадлежность Фонд Фрэнсиса И. Проктора, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки

Роли: курирование данных, администрирование проекта, проверка, написание - просмотр и редактирование

Принадлежность Фонд Фрэнсиса И. Проктора, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки

Концептуализация ролей, курирование данных, получение финансирования, расследование, методология, администрирование проекта, ресурсы, надзор, написание - обзор и редактирование

Принадлежность Центр Дана, Школа медицины Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, Соединенные Штаты Америки

Концептуализация ролей, курирование данных, получение финансирования, расследование, методология, администрирование проекта, ресурсы, надзор, написание - обзор и редактирование

Филиал Отделение инфекционных и тропических болезней, Лондонская школа гигиены и тропической медицины, Лондон, Соединенное Королевство

Концептуализация ролей, курирование данных, формальный анализ, получение финансирования, методология, администрирование проекта, ресурсы, программное обеспечение, проверка, написание - обзор и редактирование

Принадлежности Фонд Фрэнсиса И. Проктора, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки, Департамент офтальмологии, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки, Департамент эпидемиологии и биостатистики , Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки

Концептуализация ролей, курирование данных, формальный анализ, получение финансирования, расследование, методология, администрирование проекта, ресурсы, надзор, написание - обзор и редактирование

Принадлежности Фонд Фрэнсиса И. Проктора, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки, Департамент офтальмологии, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки, Департамент эпидемиологии и биостатистики , Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки

Концептуализация ролей, курирование данных, формальный анализ, получение финансирования, расследование, методология, администрирование проекта, ресурсы, надзор, написание - первоначальный проект

Принадлежности Фонд Фрэнсиса И. Проктора, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки, Департамент офтальмологии, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки, Департамент эпидемиологии и биостатистики , Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, Соединенные Штаты Америки

¶ Состав исследовательской группы МОРДОР указан в Приложении S1.

Безопасность азитромицина у младенцев в возрасте до шести месяцев в Нигере: рандомизированное исследование на уровне сообщества

  • Екатерина Э. Ольденбург,
  • Ахмед М. Арзика,
  • Рамату Малики,
  • Мохамед Салису Кейн,
  • Элоди Лебас,
  • Кэтрин Дж. Рэй,
  • Екатерина Кук,
  • Сунь Я. Коттер,
  • Чжаося Чжоу,
  • Шейла К. Уэст
  • Статья
  • Авторы
  • Метрики
  • Комментарии
  • Освещение в СМИ
  • Комментарии читателей (0)

Цифры

Абстрактный

Задний план

Массовое распространение азитромицина снижает детскую смертность в возрасте до 5 лет. В настоящее время программы контроля трахомы лечат детей в возрасте от 6 месяцев и старше. Здесь мы сообщаем о результатах обследования нежелательных явлений у младенцев у детей в возрасте 1–5 месяцев, получавших азитромицин в рамках крупного рандомизированного исследования, проведенного в сообществе в Нигере.

Методы и основные выводы

Активное наблюдение за младенцами в возрасте 1–5 месяцев на момент лечения проводилось в 30 случайно выбранных сообществах в рамках большого кластерного рандомизированного исследования двухгодичного массового распределения азитромицина по сравнению с плацебо для оценки потенциального воздействия на детскую смертность. Мы сравнили распределение нежелательных явлений, зарегистрированных после лечения, среди младенцев, получавших азитромицин, и младенцев, получавших плацебо. С января 2015 года по февраль 2018 года опрошены лица, ухаживающие за 1712 младенцами. Примерно одна треть лиц, осуществляющих уход, сообщила по крайней мере об одном нежелательном явлении (азитромицин: 29,6%, плацебо: 34,3%, отношение рисков [ОР] 0,86, 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,68 до 1,10, P = 0,23). Наиболее частые нежелательные явления включали диарею (азитромицин: 19,3%, плацебо: 28,1%, ОР 0,68, 95% ДИ 0,49–0,96,P = 0,03), рвота (азитромицин: 15,9%, плацебо: 21,0%, RR 0,76, 95% CI 0,56–1,02, P = 0,07) и кожная сыпь (азитромицин: 12,3%, плацебо: 13,6%, RR 0,90, 95 % ДИ от 0,59 до 1,37, P = 0,63). Случаев гипертрофического пилорического стеноза у младенцев не зарегистрировано.

Выводы

Азитромицин, назначаемый младенцам в возрасте 1–5 месяцев, оказался безопасным. Включение младенцев младшего возраста в более крупные программы детской смертности на основе азитромицина или борьбы с трахомой может быть рассмотрено, если это будет сочтено эффективным.

Регистрация пробной версии

Резюме автора

В настоящее время программы борьбы с трахомой лечат всех взрослых и детей в возрасте от 6 месяцев и старше в сообществах, эндемичных по трахоме. Если будет доказана их безопасность, программы могут рассмотреть возможность включения детей младшего возраста в программы массового лечения. Здесь мы оценили побочные эффекты у младенцев в возрасте 1–5 месяцев, которые участвовали в плацебо-контролируемом исследовании массового применения азитромицина для снижения детской смертности в Нигере. В целом не было разницы в частоте побочных эффектов у детей, получавших азитромицин, по сравнению с плацебо. Общие нежелательные явления в обеих группах включали диарею, рвоту и кожную сыпь. Распределение азитромицина среди детей в возрасте от 1 до 5 месяцев оказалось безопасным. Можно рассмотреть возможность включения детей младшего возраста в программы лечения трахомы и детской смертности на основе азитромицина.

Цитирование:Oldenburg CE, Arzika AM, Maliki R, Kane MS, Lebas E, Ray KJ, et al. (2018) Безопасность азитромицина у младенцев в возрасте до шести месяцев в Нигере: рандомизированное исследование в сообществе. PLoS Negl Trop Dis 12 (11): e0006950. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006950

Редактор:Критивасан Шанкаранараянан, Университет Оклахомы, США

Поступила:19 июня 2018 г .; Принята в печать:27 октября 2018 г .; Опубликовано:12 ноября 2018 г.

Авторское право:© 2018 Oldenburg et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных:все данные, лежащие в основе этого анализа, можно найти по адресу: https://dataverse.harvard.edu/dataset.xhtml?persistentId=doi:10.7910/DVN/MQYM5S.

Финансирование:Фонд Билла и Мелинды Гейтс предоставил финансирование для исследования (OPP1032340). Pfizer Inc. (Нью-Йорк) предоставила пероральные суспензии азитромицина и плацебо. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы:авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Вступление

Массовое распространение азитромицина было основным компонентом программы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по борьбе с трахомой, при этом взрослым и детям в возрасте от 6 месяцев и старше было роздано более 700 миллионов доз азитромицина [1,2]. Массовое распределение азитромицина резко снижает распространенность глазных штаммов Chlamydia trachomatis.которые приводят к трахоме [3–7]. По большинству показаний азитромицин одобрен Федеральным управлением лекарственных средств (FDA) для применения у детей старше 6 месяцев, а программное лечение детей младше 6 месяцев азитромицином ограничено из-за отсутствия данных о безопасности [8]. Обсервационные исследования документально подтвердили увеличение младенческого гипертрофического пилорического стеноза (IHPS) после использования макролидов в течение первого месяца жизни ребенка, с наибольшим риском, связанным с использованием макролидов в течение первых 14 дней и, в частности, с эритромицином [9–11] . Эти исследования ограничены искажением показаний, поскольку младенцы, получающие макролиды, обычно хуже, чем их нелеченные сверстники, и могут иметь другие показания для лечения, чем дети, получающие другие классы антибиотиков. Если будет показано, что он безопасен,лечение детей в возрасте до 6 месяцев может быть полезным для программ борьбы с трахомой, так как младенцы, инфицированныеC . trachomatis имеют более высокую хламидийную нагрузку [4]. Было показано, что более высокая хламидийная нагрузка коррелирует с тяжестью заболевания, и дети с более высокой нагрузкой могут быть более подвержены передаче инфекции [12].

Недавно MORDOR ( Macrolides Oraux pour Réduire les Décès avec un Oeil sur la Résistance) показало снижение детской смертности от всех причин на 14% после четырех раундов массового распределения азитромицина два раза в год среди всех детей в возрасте от 1 до 59 месяцев в Малави, Нигере и Танзании по сравнению с плацебо, принимавшимся два раза в год [13]. В MORDOR наибольшие эффекты наблюдались у детей в возрасте до 6 месяцев, при этом почти каждая четвертая смерть была предотвращена в сообществах, получавших азитромицин. В исследование МОРДОР были включены дети в возрасте от 1 месяца (>28 дней). Первичное испытание MORDOR было большим простым испытанием [14] и, как таковое, не было разработано для эффективной оценки побочных эффектов, кроме смертности. Таким образом, из каждой страны случайным образом было отобрано 30 сообществ для более интенсивного мониторинга, включая активную оценку неблагоприятных событий. Здесь мы представляем данные о нежелательных явлениях у детей в возрасте от 1 до 5 месяцев из места проведения испытания в Нигере.установить безопасность применения азитромицина младенцам в возрасте до 6 месяцев.

Методы

Условия проведения пробного периода и право на участие

MORDOR было рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием, проведенным в Мангочи, Малави, Бобойе и Лога, Нигер и Килоса, Танзания (ClinicalTrials.gov NCT02048007), в котором сравнивали распределение азитромицина два раза в год и распределение плацебо два раза в год для предотвращения детской смертности. Текущее исследование ограничено исследовательским центром Нигера. О методах исследования сообщалось ранее [13]. По данным последней общенациональной переписи, подходящие общины имели население от 200 до 2000 жителей. Дети имели право на лечение, если им было от 1 до 59 месяцев и они весили не менее 3800 граммов на момент лечения. В каждой стране 30 рандомизированных сообществ (по 15 в каждой группе) были случайным образом отобраны для участия в дополнительном исследовании заболеваемости.Сообщества по заболеваемости включали дополнительную оценку состояния питания, а также ректальные мазки, мазки из носа, носоглотки и сбор сухих пятен крови в случайной выборке из 50 детей в каждом сообществе. Вмешательство исследования (прием азитромицина или плацебо два раза в год) и перепись были идентичны в сообществах по заболеваемости и смертности. Исследование нежелательных явлений у младенцев проводилось в общинах заболеваемости в Нигере после каждого цикла лечения среди всех младенцев в возрасте от 1 до 5 месяцев согласно последней переписи.Исследование нежелательных явлений у младенцев проводилось в общинах заболеваемости в Нигере после каждого цикла лечения среди всех младенцев в возрасте от 1 до 5 месяцев согласно последней переписи.Исследование нежелательных явлений у младенцев проводилось в общинах заболеваемости в Нигере после каждого раунда лечения среди всех младенцев в возрасте от 1 до 5 месяцев согласно последней переписи населения.

Заявление об этике.

Это исследование было одобрено Комитетом по исследованиям на людях Калифорнийского университета в Сан-Франциско (10–01036) и Советом по институциональному обзору Министерства здравоохранения Нигера (034/2017 / CNERS). Из-за низкого уровня грамотности в районе исследования устное информированное согласие было получено от деревенских лидеров и опекунов детей. Согласие опекуна на участие их ребенка в исследовании было задокументировано в мобильном приложении исследования. Обе институциональные наблюдательные комиссии одобрили процедуру согласия. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Рандомизация и маскировка

Сообщества по заболеваемости были рандомизированы 1: 1 с использованием R (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Участники, наблюдатели, исследователи и лица, выполнявшие очистку данных, были замаскированы под руку лечения. Плацебо было идентично по внешнему виду и упаковке пероральной суспензии азитромицина.

Перепись

Перед каждым раундом лечения проводилась поквартирная перепись. Переписаны все дети в возрасте 0–59 месяцев и беременные женщины. Жизненный статус оценивался (мертв, жив, неизвестен) при каждой контрольной переписи. Дети в возрасте от 1 до 5 месяцев во время каждого раунда переписи в заболеваемых сообществах имели право на участие в обследовании нежелательных явлений у младенцев.

Вмешательство

Каждому ребенку в возрасте от 1 до 59 месяцев при последней переписи была предложена однократная доза перорального азитромицина под непосредственным наблюдением или плацебо (оба предоставлены Pfizer, Inc, Нью-Йорк). Каждому ребенку давали объем суспензии, эквивалентный 20 мг / кг, согласно оценке по методу роста (согласно рекомендациям Нигера по трахоме) или по весу для тех, кто не мог стоять. Лечение проводилось после каждого раунда обследования с целью охвата лечением 80%.

Обследование нежелательных явлений

После каждого цикла лечения лица, ухаживающие за младенцами в возрасте от 1 до 5 месяцев, опрашивались относительно побочных эффектов с момента последнего лечения с целью опросить лиц, осуществляющих уход, в течение 2 недель после лечения. Был составлен список всех младенцев в возрасте 1–5 месяцев, основанный на последней переписи населения в каждой заболеваемости, и мы попытались опросить лиц, ухаживающих за всеми детьми. Опекунов спрашивали, лечился ли их ребенок в рамках исследования, а также лечился ли ребенок, имел ли ребенок проблемы со здоровьем в течение двухнедельного периода после лечения и был ли ребенок доставлен в поликлинику для лечения. Только тех, кто ухаживал за детьми, получавшими исследуемое лечение, задавали вопросы о проблемах со здоровьем, чтобы оценить частоту проблем со здоровьем у пролеченных детей, поскольку включение нелеченных детей могло привести к смещению оценок в сторону нуля.Чтобы оценить эффект намерения лечить, всех лиц, осуществляющих уход, независимо от того, сообщала ли мать о том, что ребенок лечился, спрашивали, есть ли у ребенка какие-либо из следующих симптомов с момента последнего посещения исследовательской группой сообщества ребенка: боль в животе, рвота, тошнота, диарея, диспепсия, запор, геморрой или кожная сыпь.

Соображения относительно размера выборки

Размер выборки для сообществ по заболеваемости был основан на первичном исходе заболеваемости, которым была устойчивость Streptococcus pneumoniae к макролидам . Мы предположили, что исходная резистентность составляет 12% (на основании предыдущих исследований), а ICC составляет приблизительно 0,051 (на основе последующего исследования по ликвидации трахомы [15]). По нашим оценкам, включение 30 сел (15 за руку) и 10 выборок в сообществе даст примерно 80% мощности , чтобы обнаружить разницу в распространенности сопротивления 18% (например, 12% против 30%) в предположении , 80% перевозки S . пневмония . Для обследования нежелательных явлений у младенцев размер выборки был ограничен количеством детей в возрасте от 1 до 5 месяцев, проживающих в 30 общинах в течение периода исследования.

статистический анализ

Описательные характеристики рассчитывались с помощью медианы и межквартильного размаха (IQR) для непрерывных переменных и пропорций для категориальных переменных. Обобщенные линейные модели использовались для сравнения: 1) если у ребенка были проблемы со здоровьем в течение двух недель лечения и 2) если лицо, осуществляющее уход, обратилось за медицинской помощью для ребенка в течение двух недель лечения между группами азитромицина и плацебо. Поскольку опрос ограничивал вопросы, связанные со здоровьем после лечения, до детей, которые получали лечение, модели были ограничены только детьми, которые получали лечение, согласно отчету опекунов. Для оценки наличия общей разницы в распределении нежелательных явлений у младенцев, получавших азитромицин, по сравнению с плацебо, использовалась модель повторных измерений со случайным эффектом для каждого ребенка и исследуемого сообщества.Для оценки соотношения рисков для любого нежелательного явления и каждого нежелательного явления индивидуально у младенцев, получавших азитромицин, по сравнению с младенцами, получавшими плацебо, мы использовали обобщенные линейные модели с биномиальным распределением и лог-связью со стандартными ошибками, сгруппированными по месту жительства младенца. (единица рандомизации). Все анализы проводились в Stata версии 14.2 (StataCorp, College Station, TX) и R версии 3.4.3 (The R Foundation for Statistical Computing).Колледж-Стейшн, Техас) и R версии 3.4.3 (Фонд R для статистических вычислений).Колледж-Стейшен, Техас) и R версии 3.4.3 (Фонд R для статистических вычислений).

Результаты

Из 2056 детей, отвечающих критериям отбора, в период с июня 2015 г. по февраль 2018 г. опрошены 1712 человек (83,3%), обеспечивающие уход (рис. 1). Среднее время между лечением в каждом сообществе и опросом лиц, осуществляющих уход, составляло 34 дня (IQR от 21 до 61 дня). Не было разницы во времени между лечением и опросом лиц, осуществляющих уход, между сообществами, получавшими азитромицин и плацебо ( P = 0,78). В таблице 1 показаны исходные характеристики сообществ и младенцев, включенных в это исследование. Примерно половину детей составляли девочки (48,5%), а средний возраст на момент переписи составлял 2 месяца (IQR от 1 до 4 месяцев). Воспитатели сообщили, что 70,2% ( N = 1201) младенцев получали исследуемое лечение, без различий в лечении между группами ( P = 0,22).

Среди младенцев, для которых опекун сообщил о получении исследуемого лечения, не было различий в сообщениях о каких-либо проблемах со здоровьем в течение двухнедельного периода после лечения (34,1% азитромицина против 40,3% плацебо, P = 0,24, таблица 2). Точно так же не было разницы в посещении поликлиники по поводу проблемы со здоровьем среди тех, кто получал лечение ( P = 0,27).

Не было различий в общем распределении нежелательных явлений у детей между двумя группами исследования ( P = 0,43, модель повторных измерений). В целом, лица, осуществляющие уход за 32,7% всех младенцев, сообщили по крайней мере об одном нежелательном явлении (таблица 3). Наиболее частые нежелательные явления в период после лечения включали диарею (25,2%), рвоту (19,3%) и кожную сыпь (13,1%). Не было общей разницы в отчетах о каких-либо нежелательных явлениях (ОР 0,86, 95% ДИ от 0,68 до 1,10, P = 0,23). У младенцев в группе, получавшей азитромицин, был снижен риск диареи (ОР 0,68, 95% ДИ от 0,49 до 0,96, P = 0,03) и геморроя (ОР 0,27, 95% ДИ от 0,08 до 0,87, P= 0,03). Распределение всех других нежелательных явлений было одинаковым между группами лечения. Случаев IHPS не зарегистрировано.

Обсуждение

В настоящее время программы контроля трахомы лечат только детей в возрасте от 6 месяцев и старше, а дети младшего возраста получают местный тетрациклин. Большинство утвержденных FDA показаний к применению азитромицина включают детей в возрасте от 6 месяцев и старше. Здесь мы не смогли найти никаких доказательств увеличения количества нежелательных явлений в выборке младенцев, получавших азитромицин по сравнению с плацебо в рамках рандомизированного исследования сообщества. Эти результаты предполагают, что лечение азитромицином может быть безопасным для младенцев в возрасте до 6 месяцев, и можно рассмотреть возможность расширения показаний к применению азитромицина в программах общественного здравоохранения, таких как борьба с трахомой, с целью включения детей в возрасте до 6 месяцев.

Предыдущая оценка безопасности азитромицина у детей в возрасте до 6 месяцев состояла из крупных эпидемиологических исследований или небольших рандомизированных контролируемых испытаний использования азитромицина среди новорожденных с очень низкой массой тела при рождении для профилактики бронхолегочной дисплазии [8–10,16–19]. Эпидемиологические когорты не показали увеличения риска ИГПС у детей старше 6 недель по сравнению с детьми, не получавшими лечения, но могут быть искажены по показаниям. В общей популяции подавляющее большинство случаев ВГПС диагностируется в течение первых 12 недель жизни с резким снижением заболеваемости после 5-6 недели жизни [20]. Демографические оценки IHPS в странах Африки к югу от Сахары редки, но считается, что IHPS менее распространены в странах Африки к югу от Сахары, чем в других регионах,возможно, из-за различий в практиках, которые, как было показано, повышают риск, таких как кормление из бутылочки и смеси [21–23]. Хотя о случаях ВГПС не сообщалось, настоящее исследование не имело достаточных возможностей для оценки ВГПС, учитывая его редкость, особенно среди детей старше одного месяца [9,20]. Рвота снарядом является наиболее частым симптомом ВГПС [24], однако риск рвоты в настоящем исследовании был ниже у младенцев, получавших азитромицин, по сравнению с младенцами, получавшими плацебо, что позволяет предположить, что азитромицин не приводил к ВГПС в этой популяции. В то время как будущие исследования с использованием азитромицина у детей в возрасте до 12 недель должны оставаться бдительными при скрининге IHPS, результаты этого исследования показывают, что риск IHPS, вероятно, редок в этой популяции.Хотя о случаях ВГПС не сообщалось, настоящее исследование не имело достаточных возможностей для оценки ВГПС, учитывая его редкость, особенно среди детей старше одного месяца [9,20]. Рвота снарядом является наиболее частым симптомом ВГПС [24], однако риск рвоты в настоящем исследовании был ниже у младенцев, получавших азитромицин, по сравнению с младенцами, получавшими плацебо, что позволяет предположить, что азитромицин не приводил к ВГПС в этой популяции. В то время как будущие исследования с использованием азитромицина у детей в возрасте до 12 недель должны оставаться бдительными при скрининге IHPS, результаты этого исследования показывают, что риск IHPS, вероятно, редок в этой популяции.Хотя о случаях ВГПС не сообщалось, настоящее исследование недостаточно полно для оценки ВГПС, учитывая его редкость, особенно среди детей старше одного месяца [9,20]. Рвота снарядом является наиболее частым симптомом ВГПС [24], однако риск рвоты в настоящем исследовании был ниже у младенцев, получавших азитромицин, по сравнению с младенцами, получавшими плацебо, что позволяет предположить, что азитромицин не приводил к ВГПС в этой популяции. В то время как будущие исследования с использованием азитромицина у детей в возрасте до 12 недель должны оставаться бдительными при скрининге IHPS, результаты этого исследования показывают, что риск IHPS, вероятно, редок в этой популяции.однако риск рвоты в настоящем исследовании был ниже у младенцев, получавших азитромицин, по сравнению с младенцами, получавшими плацебо, что позволяет предположить, что азитромицин не приводил к IHPS в этой популяции. В то время как будущие исследования с использованием азитромицина у детей в возрасте до 12 недель должны оставаться бдительными при скрининге IHPS, результаты этого исследования показывают, что риск IHPS, вероятно, редок в этой популяции.однако риск рвоты в настоящем исследовании был ниже у младенцев, получавших азитромицин, по сравнению с младенцами, получавшими плацебо, что позволяет предположить, что азитромицин не приводил к IHPS в этой популяции. В то время как будущие исследования с использованием азитромицина у детей в возрасте до 12 недель должны оставаться бдительными при скрининге IHPS, результаты этого исследования показывают, что риск IHPS, вероятно, редок в этой популяции.

Программы борьбы с трахомой распределяют азитромицин среди детей и взрослых в возрасте от 6 месяцев и старше в сообществах с эндемической трахомой. Хотя считается, что у младенцев до 6 месяцев уровень инфицирования ниже, чем у детей старшего возраста [25], более раннее лечение младенцев от трахомы может снизить распространенность C в сообществе . трахоматиспоскольку младенцы могут иметь более высокую хламидийную нагрузку при инфицировании [4]. Лицам, осуществляющим уход за младенцами в возрасте до 6 месяцев, назначают местную тетрациклиновую мазь с инструкциями по нанесению мази ежедневно в течение 6 недель, однако завершение режима обычно считается неудовлетворительным [25–28]. Возможность расширить распределение азитромицина среди детей в возрасте до одного месяца может потенциально способствовать снижению трахомы в эндемичных регионах, если будет показано, что лечение азитромицином детей в возрасте до 6 месяцев является эффективным для контроля трахомы.

Анализ подгрупп исследования MORDOR продемонстрировал снижение смертности младенцев в возрасте до 6 месяцев почти на 25% по сравнению с общим снижением на 14%, что выдвинуло гипотезу о том, что наибольшее влияние азитромицина на предотвращение детской смертности может проявляться в самых младших возрастах. возрастные группы [13]. Предыдущие исследования показали значительное снижение детской смертности среди детей в возрасте 6–59 месяцев в контексте распределения азитромицина для контроля трахомы [29–31]. Дети младшего возраста подвержены более высокому риску смерти по сравнению с детьми старшего возраста [32]. Потенциал пользы от вмешательства, снижающего смертность, такого как азитромицин, может быть выше в этой возрастной группе, чем у всех детей в возрасте до 5 лет. В исходном исследовании, которое включало более 300 000 человеко-лет в группе риска, было мало неблагоприятных о событиях сообщалось,хотя активного наблюдения не проводилось. Исходное исследование представляло собой большое простое испытание, разработанное специально для оценки влияния азитромицина на смертность, которая может считаться наиболее серьезным нежелательным явлением. Однако этот дизайн не был эффективным для оценки других нежелательных явлений из-за размера выборки, необходимого для того, чтобы исследование было адекватно оценено по исходу смертности, учитывая, что летальность является редким событием. Поэтому активный мониторинг нежелательных явлений проводился только в меньшем исследовании заболеваемости, которое включало более интенсивный мониторинг участников исследования.этот дизайн был неэффективен для оценки других нежелательных явлений из-за размера выборки, необходимого для того, чтобы исследование было адекватно обосновано для исхода смертности, учитывая, что летальность является редким событием. Поэтому активный мониторинг нежелательных явлений проводился только в меньшем исследовании заболеваемости, которое включало более интенсивный мониторинг участников исследования.этот дизайн был неэффективен для оценки других нежелательных явлений из-за размера выборки, необходимого для того, чтобы исследование было адекватно обосновано для исхода смертности, учитывая, что летальность является редким событием. Поэтому активный мониторинг нежелательных явлений проводился только в меньшем исследовании заболеваемости, которое включало более интенсивный мониторинг участников исследования.

Результаты этого исследования следует рассматривать в контексте нескольких ограничений. В исследование MORDOR не входили дети в возрасте до одного месяца, поэтому мы не можем комментировать безопасность азитромицина для новорожденных. Активное наблюдение проводилось на основе отчета опекуна, который мог зависеть от социальной желательности или предвзятости воспоминаний. Из-за невозможности связать записи исследования с записями клиники мы не пытались проверять ответы лиц, осуществляющих уход, на основании медицинских записей или записей больниц. Таким образом, оценки могут быть завышенными или недооцененными истинного бремени нежелательных явлений. Хотя мы планировали опросить лиц, осуществляющих уход, в течение двух недель после лечения, из-за логистических проблем опрос часто проводился через несколько недель после лечения. Более длительный промежуток времени между лечением и обследованием может повысить вероятность ошибочной классификации. Однако,из-за использования замаскированного плацебо маловероятно, что неверные данные будут отличаться от исследуемой группы. Кроме того, увеличение продолжительности периода между лечением и обследованием может увеличить количество событий, которые произошли с уменьшенной вероятностью того, что они были связаны с исследуемым лечением, что может привести к смещению результатов в сторону нуля. Тем не менее, не было значительных различий в эффекте азитромицина по сравнению с плацебо по времени проведения опроса в отношении любого репортера нежелательных явлений в этом исследовании. Хотя мы попытались опросить опекуна каждого ребенка, были опрошены только 83% соответствующих критериям опекунов. Из-за того, что исследование было замаскировано плацебо, дифференцированный ответ в зависимости от группы маловероятен, однако возможно, что опрошенные лица, ухаживающие за умершими детьми, были с меньшей вероятностью. Вероятность летального исхода очень низкая,и поэтому маловероятно, что это существенно повлияет на результаты. Это исследование проводилось в одном из трех исследовательских центров MORDOR в регионе Сахеля с очень высокими показателями детской смертности и инфицирования. Результаты этого исследования можно обобщить только на другие регионы с аналогичным распространением детской инфекции.

Результаты MORDOR предполагают, что при применении азитромицина может наблюдаться значительное снижение смертности в возрастной группе от 1 до 5 месяцев, но в качестве большого простого испытания оно не было идеальным для количественной оценки распространенных побочных эффектов. В этом дополнительном исследовании мы не смогли найти разницу в побочных эффектах у младенцев в возрасте от 1 до 5 месяцев, участвовавших в крупном рандомизированном исследовании, проводившемся каждые два года массовым распределением азитромицина для предотвращения детской смертности. В настоящее время несколько руководств указывают на применение азитромицина у детей старше 6 месяцев. Эти результаты показывают, что азитромицин можно рассматривать у детей старше 1 месяца, и их включение в различные программы общественного здравоохранения с использованием азитромицина может быть целесообразным.

Еще новости