Первичная резекция опухоли у пациентов с метастатической остеосаркомой

08.09.2021

Вклады: (I) Концепция и дизайн: С. А. Травен, З. Дж. Уолтон, Л. Р. Ледди; (II) административная поддержка: нет; (III) Предоставление учебных материалов или пациентов: нет; (IV) Сбор и сбор данных: С.А. Травен; (V) Анализ и интерпретация данных: все авторы; (VI) Написание рукописи: Все авторы; (VII) Окончательное утверждение рукописи: Все авторы.

Актуальность темы :Остеосаркома с метастатическим поражением на момент обращения требует совершенно другого клинического обсуждения с пациентами, чем те, которые обращаются с изолированным заболеванием. Таким образом, цель этого исследования заключалась в оценке роли местной контрольной хирургии у пациентов с метастатической остеосаркомой, а также в дальнейшем изучении смешивающих переменных, таких как демографические, социально-экономические и опухолевые характеристики, на общую и специфическую смертность от рака.

Методы:Программа наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов Национального института рака была опрошена для всех пациентов с диагнозом метастатическая остеосаркома в период с 2004 по 2014 год. Пациенты, которые не подвергались никакому лечению (эксцизионная операция или химиотерапия) по поводу своего заболевания, были диагностированы при вскрытии, или чьи гистологические подтипы были поверхностными (околоушная и надкостничная) или вторичными остеосаркомами (остеосаркома Педжета и радиационно-индуцированная) были исключены из дальнейшего анализа. Для выделения и оценки влияния эксцизионной хирургии первичной опухоли на вероятность выживания использовались многомерные модели.

Результаты.Всего выявлено 3277 пациентов, из которых 42,5% перенесли эксцизионную операцию по поводу первичной опухоли. Пятилетняя выживаемость для всех пациентов с метастатической остеосаркомой составила 24,4%, тогда как у пациентов, перенесших операцию, она составила 34,5%, а у тех, кто не перенес операцию, - 5,8%. Пациенты с самым низким квартилем по доходу и образованию чаще получали безоперационное лечение. Пожилой возраст, осевое расположение и более низкий уровень образования предвещали гораздо более низкую общую и специфическую смертность от рака. Однако хирургическое удаление первичной опухоли сильнее всего ассоциировалось с длительным выживанием.

Выводы.Пациенты с метастатической остеосаркомой, первичные опухолевые характеристики которых поддаются хирургическому вмешательству, имеют лучший прогноз, чем пациенты, характеристики опухоли которых не позволяют провести хирургическое удаление.

Уровень доказательности:III прогностический.

Ключевые слова:метастатическая болезнь; остеосаркома; хирургия; выживаемость; прогноз

Поступило: 17 июня 2019 г .; Принята в печать: 26 ноября 2019 г .; Опубликовано: 31 декабря 2019 г.

Вступление

Хотя остеосаркома - редкое заболевание, это наиболее распространенная первичная саркома костей, которая чаще поражает подростков и молодых людей (1). Неоадъювантная многоагентная химиотерапия радикально улучшила выживаемость пациентов с неметастатической остеосаркомой примерно с 20% в 1970-х годах до более чем 70% сегодня (1-3). Тем не менее, от 10 до 20% пациентов с остеосаркомой имеют метастатическое заболевание, и их выживаемость остается крайне низкой, по оценкам от 11% до 19% (4-6).

В нескольких исследованиях оценивали потенциальные прогностические факторы, влияющие на выживаемость, включая размер опухоли, степень, возраст пациента и поражение лимфатических узлов (6-10). Из всех возможных факторов стадия опухоли на момент постановки диагноза остается наиболее общепринятым и влиятельным прогностическим индикатором (4,11). Обзор 202 пациентов с остеосаркомой с метастатическим поражением на момент постановки диагноза дополнительно подтвердил, что количество метастазов на момент постановки диагноза и полнота хирургической резекции всех клинически обнаруженных участков опухоли также являются независимыми прогностическими факторами (11).

Решение о резекции первичной опухоли при метастатическом поражении остается весьма спорным и должно быть адаптировано к целям каждого пациента и характеристикам его опухоли. Недавние исследования показали, что пациенты, которые могут подвергнуться хирургической резекции первичной опухоли в условиях метастатического рака молочной железы, колоректальной карциномы и хондросаркомы, имеют связанный с этим сниженный уровень смертности и увеличенное время выживания (12-15). Однако корреляция между хирургической резекцией и выживаемостью у пациентов с метастатической остеосаркомой остается неизвестной. Таким образом, целью данного исследования было оценить роль хирургического вмешательства, помимо демографических, социально-экономических и опухолевых характеристик, в общей и специфической для рака смертности у пациентов с метастатической остеосаркомой.

Методы

Надзор, эпидемиология и конечные результаты Национального института рака (SEER) - это общедоступная база данных, охватывающая 34% населения США. Данные деидентифицированы, основаны на каждом конкретном случае и предоставлены 20 географически определенными онкологическими регистрами. Эти реестры собирают демографические данные пациентов, а также данные об анатомическом расположении первичной опухоли, морфологии, стадии заболевания при первоначальном диагнозе, первом курсе лечения и данных последующего наблюдения. Население, охватываемое всеми этими регистрами, сопоставимо с населением США в целом.

Когорта исследования

SEER был опрошен для всех пациентов с метастатической остеосаркомой в период с 2004 по 2014 годы. Критериями включения в исследование были гистологический диагноз метастатической остеосаркомы, определенный на стадии IV AJCC (полученной из 6-го и 7-го изданий системы стадирования AJCC) на момент постановки диагноза. Пациенты включались в исследование, если они подвергались хирургической резекции первичной опухоли или если они получали неоперативное лечение с помощью адъювантной химиотерапии. Пациенты были исключены, если детали операции были неизвестны, если они не лечились ни хирургическим вмешательством, ни химиотерапией, если они были диагностированы при вскрытии или если у них не было метастазов первичной остеосаркомы.

Переменные

Также были собраны демографические данные, включая возраст на момент постановки диагноза, пол, расу (черный, белый и др.) И этническую принадлежность (латиноамериканское или неиспаноязычное). Страховое покрытие (частное или Medicare, Medicaid, незастрахованное и неизвестное), семейное положение (женат, холост, разведен или вдовец, неизвестно), географическая плотность населения в месте проживания пациента (сельский или городской район) и год постановки диагноза также были запрошены.

Социально-экономический статус (SES) измерялся с использованием составного подсчета баллов, описанного в предыдущих исследованиях (16-18). SEER сообщает данные на уровне округа о доходах домохозяйств, процентах населения, живущих выше черты бедности, процентах населения ниже уровня среднего школьного образования и процентах безработицы. Пациенты были сгруппированы в квартили по каждому из четырех компонентов (доход, бедность, образование и занятость) оценки SES, и пациенты из самых низких квартилей сравнивались с остальной частью населения.

Специфические для опухоли переменные включали размер опухоли (в сантиметрах), степень (II, III, IV и неизвестно), анатомическое расположение и гистологический подтип, как определено Международной классификацией онкологических заболеваний (ICD-O-3). Гистологические подтипы включали обычную остеосаркому, а также хондробластическую, фибробластическую и телеангиэктатическую. Пациенты были исключены, если их гистологические подтипы были поверхностными (околоушная и надкостничная) или вторичными остеосаркомами (Педжета и радиационно-индуцированная), поскольку эти подтипы имеют значительно отличающиеся прогнозы, чем обычные подтипы. Анатомические местоположения определялись как осевые, конечности или другие необычные местоположения, такие как нижняя челюсть, аналогично предыдущим исследованиям (16). Переменные, представляющие интерес для лечения, включали химиотерапию (да или нет / неизвестно) и тип операции (резекция первичной опухоли.по сравнению с отсутствием хирургии, направленной против рака).

статистический анализ

Основными представляющими интерес исходами были факторы риска общей смертности и смертности от рака. SEER сообщает о смертности от конкретных заболеваний на основе информации, взятой из свидетельств о смерти, которые впоследствии указываются как «рак» или «другие причины». Любая смерть, связанная с первичной опухолью, рецидивом заболевания или последствиями метастатического заболевания, приписывается «раку». Вторичные результаты включали 1, 3 и 5-летнюю выживаемость пациентов с метастатической остеосаркомой. Время выживания определялось как количество месяцев от постановки диагноза до смерти.

Сначала были рассчитаны частотные характеристики пациента, опухоли и лечения. Исходные ковариат были проанализированы с помощью критерия хи-квадрат или студент т-тест для категориальных или непрерывных переменных соответственно. Затем были созданы простые одномерные регрессионные модели Кокса для оценки влияния каждой из потенциальных ковариат на общую и специфическую смертность от рака. Переменные, включенные в исходные нескорректированные модели, включали возраст, пол, расу, этническую принадлежность, страховое покрытие, семейное положение, год постановки диагноза, анатомическое местоположение, гистологию, размер опухоли, степень, химиотерапию, операцию, географическое положение, образование, доход, бедность, занятость и сводный балл SES. Затем были построены многомерные регрессионные модели Кокса с использованием только предикторов со значительными мерами ассоциации (P априори при P

Отсутствуют данные

Размер опухоли отсутствовал у 104 пациентов (21,7%). Все 479 пациентов были включены во все анализы, которые не учитывали эту переменную. Когда размер опухоли учитывался в одномерном регрессионном анализе, пациенты с отсутствующими данными были исключены из этих конкретных анализов. Однако размер первичной опухоли не был значимым предиктором общей или специфической смертности от рака, и поэтому эта переменная была исключена из многомерного регрессионного анализа Кокса. Таким образом, все 479 пациентов были включены в окончательные скорректированные многомерные модели.

Результаты

Демография

Для включения в это исследование было отобрано 479 пациентов ( таблица 1 ). Среди них 64,5% пациентов подверглись хирургическому удалению первичной опухоли, в то время как 35,5% лечились безоперационной адъювантной химиотерапией. Пациенты, которых лечили без хирургического вмешательства, были значительно старше и чаще имели аксиальную, а не конечную первичную опухоль (P таблица 1 ). Не было значительных различий на основе расы, этнической принадлежности, пола, размера первичной опухоли или гистологического подтипа (P = 0,159, таблица 1 ).

Никаких различий не наблюдалось в отношении географического положения проживания или совокупных баллов по шкале SES и группы лечения (P = 0,116, таблица 1 ). В рамках оценки SES не было обнаружено различий в уровне занятости или бедности (P = 0,313, таблица 1 ). Однако пациенты из квартиля с самым низким уровнем образования и квартилем с самым низким доходом с большей вероятностью будут лечиться без операции (P = 0,047, таблица 1 ).

Общая смертность

В однофакторной модели общей смертности (Модель 1 в Таблице 2 ) у пациентов, которые не подвергались хирургическому вмешательству, уровень общей смертности был значительно выше (OR 3,538, 95% ДИ: 2,809–4,455). Риск смертности от всех причин повышался среди пожилых пациентов (2,8% в год, OR 1,028, 95% ДИ: 1,023–1,033) и пациентов из нижней квартили образования (OR 1,280, 95% ДИ: 1,023–1,602). Одинокие пациенты, пациенты, получавшие адъювантную химиотерапию, и пациенты с локализацией первичной опухоли на конечностях имели пониженный риск смерти от всех причин (P таблица 2 ).

Расчетные OR, основанные на группе хирургического лечения, возрасте, анатомическом расположении и гистологии, оставались стабильными в скорректированной многомерной модели (Модель 2 в Таблице 2 ). Семейное положение и уровень образования потеряли статистическую значимость в скорректированной модели. Однако хирургическое вмешательство оставалось наиболее прогностическим фактором общей выживаемости (OR 2,102, 95% ДИ: 1,582–2,793).

Смертность от рака

В однофакторном анализе (Модель 3 в Таблице 2 ) пациенты, которые не подвергались хирургическому вмешательству, имели повышенный риск связанной с раком смертности (OR 3,531, 95% ДИ: 2,779–4,486). Риск смертности от рака увеличивался с увеличением возраста пациентов (OR 1.029, 95% CI: 1.024–1.034) и тех, кто находится в нижнем квартиле образования (OR 1.280, CI 1.023–1.602). Пациенты, которые были одинокими (OR 0,397, 95% ДИ: 0,303–0,519), а также те, кто получал адъювантную химиотерапию (OR 3,263, 95% ДИ: 2,448–4,351), или имевшие локализацию опухоли на конечностях (OR 0,334, 95% ДИ: 0,251–0,444) имели пониженный риск смерти от рака. Раса, пол, этническая принадлежность, страховой статус и год постановки диагноза не были значимыми предикторами смертности от рака ( таблица 3).). Кроме того, размер опухоли, гистология, географическое положение проживания и оценка SES также не были значимыми предикторами риска смерти от рака.

Расчетные OR, основанные на группе хирургического лечения, возрасте, расположении конечности, степени опухоли, размере опухоли и адъювантной химиотерапии, оставались стабильными в скорректированной многомерной модели, в то время как семейное положение и уровень образования потеряли статистическую значимость (модель 4 в таблице 3 ). Однако хирургическое вмешательство оставалось наиболее прогностическим фактором выживания, связанной с раком (OR 2,102, 95% ДИ: 1,564–2,824).

Показатели выживаемости

Средняя выживаемость в течение 1, 3 и 5 лет для пациентов с метастатической остеосаркомой составила 60,8%, 33,6% и 24,4% соответственно ( Таблица 3 ). Во все моменты времени большая вероятность выживания наблюдалась у пациентов, перенесших хирургическую резекцию первичной опухоли ( таблица 3 ). Через 5 лет выживаемость пациентов, перенесших операцию, составила 30,6% по сравнению с 5,8% у пациентов, лечившихся без операции.

Обсуждение

Результаты этого исследования показывают, что 14,6% пациентов с остеосаркомой имеют метастатическое заболевание на момент постановки диагноза, а их общая 5-летняя выживаемость составляет 24,4%. Пациенты с самым низким доходом и образованием с большей вероятностью будут лечиться без операции, и хирургическое удаление первичной опухоли было самым сильным предиктором длительного выживания в целом и в отношении рака.

Эти результаты отражают аналогичные исследования, в которых сообщается, что 11% пациентов с остеосаркомой имели метастатическое заболевание на момент постановки диагноза, и 30,4% этих пациентов имели 5-летнюю выживаемость (5,11). В одноцентровом обзоре 202 пациентов, перенесших операцию по поводу метастатической остеосаркомы, Kager et al. обнаружили, что плохой гистологический ответ на химиотерапию, наличие более одного очага метастазирования на момент постановки диагноза и незавершенность хирургической резекции всех клинически обнаруженных очагов опухоли являются наиболее прогностическими факторами смертности (11).

Длительная выживаемость, связанная с хирургической резекцией первичной опухоли на фоне метастатического заболевания, также была продемонстрирована в других популяциях, включая саркому мягких тканей, хондросаркому, рак груди, колоректальную карциному и почечно-клеточную карциному (19-21). Было предложено несколько возможных объяснений этих результатов. С одной стороны, считается, что удаление первичной опухоли снижает общую опухолевую нагрузку, а также удаляет основной источник клеток, которые приобрели метастатическую компетентность (22). Кроме того, теория «самосева» постулирует, что циркулирующие опухолевые клетки из метастатических участков могут возвращаться в исходное место, способствуя локорегиональному и системному прогрессированию (22). Хотя большинство опухолевых клеток умирают во враждебной среде кровеносной системы,те, которые выживают и возвращаются в первичную опухоль с помощью цитокинов, затем вносят вклад в благоприятное микроокружение опухоли, подавляя иммунный надзор, способствуя росту опухоли и ангиогенезу и поддерживая дальнейшие метастазы (23,24). Фактически, некоторые модели на животных продемонстрировали обратное действие иммуносупрессии после удаления первичной опухоли, даже при наличии продолжающихся метастазов (25).

Тем не менее, литература об удалении первичной опухоли при метастатическом поражении остается весьма противоречивой и дает неоднозначные результаты. В других исследованиях наблюдался неконтролируемый рост метастатических очагов после резекции первичной опухоли (26-28). «Гипотеза покоя» предполагает, что метастатический рост обычно включает периоды временного покоя в одноклеточной фазе и фазе бессосудистых микрометастазов. Эта теория предполагает, что хирургическое вмешательство может вызвать побег из этих периодов покоя за счет высвобождения фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и других неидентифицированных индукторов пролиферации (29). Это немного отличается от теории «сопутствующей резистентности опухоли», которая описывает способность первичной опухоли замедлять рост метастазов за счет секреции антиангиогенных факторов в циркулирующей системе (27,30).Независимо от того, способствует ли операция побегу из состояния покоя или удаление первичной опухоли снижает антиангиогенные факторы, оба предложенных пути могут, следовательно, привести к неконтролируемому росту метастатических очагов.

Поэтому хирургическое вмешательство при метастатической остеосаркоме остается спорным решением и основывается на многих факторах, включая реакцию пациента на химиотерапию, характер метастатического заболевания, облегчение симптомов, а также анатомическое расположение и характеристики самой опухоли (21). В идеале проспективные исследования пролили бы дополнительный свет на такие вопросы, но текущая тема не поддается проспективным исследованиям. Подобные ретроспективные исследования ограничены предвзятостью отбора, в результате чего хирургическое удаление может быть предпочтительно предложено пациентам с благоприятным восприятием ответа на химиотерапию и благоприятным типом метастазов. К сожалению, авторы не могут прокомментировать ни одну из этих потенциально противоречивых характеристик из-за ограничений базы данных SEER. Более того,состояние маржи после операции, а также количество участков и расположение метастазов не были доступны в базе данных SEER, и поэтому остаются ограничениями этих результатов. Кроме того, пациенты с запущенными метастазами и плохим общим состоянием здоровья обычно не рассматриваются как кандидаты на хирургическое вмешательство, что еще больше искажает ретроспективные результаты.

Выводы

Однако настоящее исследование демонстрирует сильную связь между резекцией первичной опухоли и выживаемостью у пациентов с метастатической остеосаркомой. В частности, пациенты, у которых первичные опухоли и метастазы поддаются хирургической резекции, имеют гораздо более благоприятный прогноз, чем пациенты, которые не могут подвергнуться хирургическому вмешательству. Эта информация может быть использована для выявления пациентов с плохими прогностическими факторами, обучения и консультирования пациентов и их семей, а также для информирования будущих исследований для оценки роли хирургического вмешательства при метастатической остеосаркоме.

Благодарности

Сноска

Конфликт интересов: д-р Ледди сообщает о поддержке исследований KCI. ДРУГИЕ авторы не заявляют о конфликте интересов.

Этическое заявление: авторы несут ответственность за все аспекты работы, гарантируя, что вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, должным образом исследованы и решены.

Еще новости