Можно ли вылечить рак яичников на поздней стадии?

08.09.2021

Лечение рака яичников на поздней стадии должно включать оптимальную операцию по удалению опухоли с последующей адъювантной внутрибрюшинной химиотерапией. Стивен Народ из Исследовательского института женского колледжа, Торонто, Канада, утверждает, что широкое распространение этой модели увеличит показатели излечения от распространенного рака яичников с нынешних 20% до половины всех пациентов.

Это сокращенная версия журнала S Narod (2016) Можно ли вылечить рак яичников на поздней стадии? Нат Рев Клин Онкол 13: 255–261. Он был отредактирован Джанет Фрикер и опубликован с разрешения © Macmillan Publishers Ltd., 2016 г. doi: 10.1038 / nrclinonc.2015.224

В 2012 году около 239 000 женщин во всем мире был диагностирован рак яичников, и 152 000 умерли от этого заболевания, что позволяет предположить, что почти 65% всех женщин с раком яичников в конечном итоге умирают от этого заболевания (IARC CancerBase № 11, 2012). Примерно две из десяти женщин с поздней стадией рака яичников выживают через 12 лет после лечения и эффективно излечиваются (Obstet Gynecol 2015, 126: 491–97). Из опыта этих пациентов можно извлечь важные уроки.

Хотя основные типы лекарств, используемых для лечения рака яичников (таксаны и химиотерапевтические препараты на основе платины), не были заменены в течение 20 лет, продолжаются дискуссии об оптимальном времени (неоадъювантный или адъювантный) и лучших способах введения (внутривенное или внутрибрюшинное).

Пережить рак яичников

Данные программы эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER) показывают, что 62% рака яичников имеют серозную гистологию, 20% - эндометриоидный, 8% - светлоклеточный, 5% - муцинозный и 5% - другие гистопатологические подтипы, и что серозная гистология является достоверной. ответственны за 80% всех случаев смерти от рака яичников. Данные также показывают, что 10-летняя выживаемость пациентов с ранней стадией серозного рака яичников составляет 55% по сравнению с 15% для пациентов с запущенной стадией заболевания.

Исследования показывают, что почти все случаи смерти от рака яичников происходят в течение 12 лет после постановки диагноза, после чего показатели смертности приближаются к показателям смертности женщин в общей популяции (Gynecol Oncol 2015, 138: 741–49; JNCI 2013, 105: 141–48), 12– Годовая выживаемость может считаться показателем (статистического) излечения.

Основным методом лечения рака яичников является хирургическое вмешательство для максимального уменьшения опухолевой нагрузки с последующей химиотерапией для уничтожения как можно большего количества остаточных раковых клеток. Некоторым пациентам назначают неоадъювантную химиотерапию (химиотерапию перед операцией) для уменьшения объема опухоли и улучшения резектабельности.

Хотя Национальная комплексная сеть по борьбе с раком рекомендует неоадъювантную химиотерапию пациентам с большим объемом заболевания, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство из-за сопутствующих заболеваний высокого риска, некоторые учреждения используют ее более широко (Nat Rev Clin Oncol 2015, 12: 239–45; Gynecol Oncol 2013, 131: 341–46).

Молекулярно-направленное лечение (олапариб и бевацизумаб) нацелено на замедление роста оставшихся раковых клеток после первого курса химиотерапии, чтобы замедлить прогрессирование заболевания, а не на достижение излечения.

Предварительная химиотерапия против хирургического вмешательства

При запущенной стадии рака яичников два рандомизированных исследования пришли к выводу, что выживаемость после неоадъювантной химиотерапии не уступает первичной хирургической операции по удалению опухоли с последующей адъювантной химиотерапией, и выявили меньшую заболеваемость в группе неоадъювантной терапии (NEJM 2010, 363: 943–53; Lancet 2015, 386: 249–57). Такие данные свидетельствуют о том, что 10-летняя выживаемость повсеместно низкая (около 10%), что позволяет предположить, что неоадъювантная химиотерапия улучшает качество жизни.

Другие обсервационные исследования ставят под сомнение эти результаты: одно исследование показало, что семилетняя выживаемость при поздней стадии рака яичников составляла 9% для неоадъювантной химиотерапии по сравнению с 41% для первичной хирургической операции по удалению опухоли (P

Многие исследования показывают, что клинический статус «отсутствие остаточного заболевания», подразумевающий отсутствие рака, видимого после операции, является лучшим предиктором долгосрочной выживаемости (JCO 2015, 33: 937–43; Gynecol Oncol 2013, 130: 493–98). .

У женщин, получающих неоадъювантную химиотерапию, остаточная болезнь оценивается после завершения химиотерапии и хирургического вмешательства; в то время как у женщин, перенесших первичную операцию по удалению опухоли, остаточная болезнь измеряется после операции и до химиотерапии. Доля без остаточного заболевания обычно выше у тех, кто получает неоадъювантную химиотерапию, чем у тех, кто подвергается первичной хирургической операции по удалению опухоли. У пятидесяти или более процентов женщин с видимым остаточным заболеванием после первичной операции по удалению опухоли не будет объективных доказательств заболевания после адъювантной химиотерапии (NEJM 1996, 334: 1–6; JCO 2003, 21: 3194–200).

В обсервационном исследовании женщин без видимых остаточных опухолей после операции семилетняя выживаемость составила 8% для неоадъювантной химиотерапии по сравнению с 74% для первичной хирургической операции по удалению опухоли (P

Возможное объяснение состоит в том, что неоадъювантная химиотерапия дает ложную уверенность в отсутствии остаточного заболевания, при этом химиочувствительные клетки, составляющие основную часть опухоли, исчезают и, таким образом, делают химиорезистентные клетки невидимыми невооруженным глазом, и их труднее найти и удалить при последующей операции.

Внутривенная химиотерапия в сравнении с внутрибрюшинной

Наилучшие показатели выживаемости при раке яичников были зарегистрированы у женщин без остаточной болезни после первичной операции по удалению опухоли, которые затем получали внутрибрюшинную химиотерапию.

Ретроспективный анализ 876 пациентов, включенных в исследования GOG-114 и GOG-172 группы гинекологической онкологии, показал, что среди 78 пациентов без остаточной болезни, которым была проведена внутрибрюшинная химиотерапия, 10-летняя выживаемость составила 50% (JCO 2015, 33: 1460 –66). Данные свидетельствуют о том, что внутрибрюшинная химиотерапия задерживает рецидив у пациентов с минимальной остаточной болезнью, но улучшает излечение у пациентов без остаточной болезни.

Несмотря на то, что пациенты могут иметь трудности с переносимостью внутрибрюшинной химиотерапии, их следует поощрять переносить суровые условия, сообщая, что для пациентов без остаточного заболевания шанс излечения рака яичников на поздней стадии увеличивается с 33% до 50% (JCO 2015, 33 : 1460–66).

Одно исследование шести центров США показало, что использование внутрибрюшинной химиотерапии колеблется от 4% до 67% (JCO 2015, 33: 2841–47). То, что доля пациентов, получающих внутрибрюшинную химиотерапию, превышала 60% в двух центрах, демонстрирует, что это возможно. Тот факт, что один центр достиг лишь 4% охвата, говорит о том, что либо врачи не верят, что этот подход работает, либо они слишком легко сдаются, либо у них нет инфраструктуры для лечения и поддерживающей помощи.

На основании этих результатов пациенты без остаточной болезни после первичной операции по удалению опухоли являются идеальными кандидатами для адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии. Пациенты с остаточным заболеванием могут увеличить продолжительность жизни примерно на год при внутрибрюшинной химиотерапии, но не увеличивают их шансы на выздоровление.

Модель результатов лечения рака яичников

Модель лечения рака яичников

Когда выживаемость когорты рака яичников представлена ​​графически, кривые, которые разделяются через пять лет, неизменно сходятся вместе через 12 лет, независимо от используемого лечения.

Хотя химиотерапия снижает вероятность рецидива и смерти, она не снижает возможную вероятность смерти от рака яичников как такового. После завершения операции пациентам, кажется, суждено выжить или умереть, несмотря на все усилия онкологов, которые могут отсрочить рецидив, но не предотвратить его. Факторы хозяина, такие как статус BRCA1 и BRACA2, предсказывают краткосрочное, но не долгосрочное выживание.

При полногеномной характеристике резистентного к химиотерапии рака яичников молекулярные маркеры лучше предсказывали пятилетнюю выживаемость, но к 10 годам доля выживших в молекулярных подгруппах практически не изменилась.

Такие наблюдения можно согласовать с помощью простой модели, сделав три

допущения. Во-первых, если в брюшной полости нет остаточных раковых клеток, рецидив или смерть, связанная с раком яичников, невозможна. Во-вторых, если остаточные раковые клетки сохраняются в брюшной полости после операции и завершения химиотерапии, эти клетки будут процветать, рак рецидивирует, и пациенты в конечном итоге умирают от болезни. В-третьих, смерть от рака яичников наступает в течение 12 лет после постановки диагноза.

На основе первых двух принципов можно сделать вывод, что местный (внутрибрюшный) рецидив является необходимым и достаточным шагом на пути к смерти от рака яичников, что женщины, у которых нет внутрибрюшного рецидива, редко умирают от рака яичников, а женщины, которые рецидив брюшной полости почти наверняка есть. Только в исключительных случаях смерть от рака яичников может быть вызвана отдаленным метастатическим распространением при отсутствии рецидива в брюшной полости (Int J Gynecol Cancer 2013, 23: 1590–96). Следует отметить, что внутрибрюшинная химиотерапия приводит к более высокой частоте экстраабдоминальных рецидивов (Gynecol Oncol 2012, 127: 51–54), но более низкой частоте абсолютных рецидивов (Cancer 2006, 106: 1624–33).

Тот факт, что локально-региональный контроль определяет выживаемость, позволяет предположить, что, если после лечения в брюшной полости не сохраняются жизнеспособные раковые клетки, пациент излечивается. Патологические признаки рака не имеют значения для счастливчиков, у которых не осталось раковых клеток для размножения. И наоборот, если химиотерапия не может уничтожить все раковые клетки и некоторые остаются после лечения (даже если они микроскопические), они в конечном итоге процветают и приводят к смерти в течение 12 лет после постановки диагноза. Согласно предложенной модели, доля женщин, живущих к 12 годам, точно соответствует доле, у которой после лечения не осталось остаточных раковых клеток.

Согласно этой модели, вероятность отсутствия микроскопического заболевания наиболее высока для первичной хирургической операции по удалению опухоли и внутрибрюшинной химиотерапии, а наименьшая - для неоадъювантной химиотерапии (см. Рисунок).

Не осталось раковых клеток

Патология и молекулярные особенности рака могут, возможно, повлиять на шанс излечения, либо влияя на «резектабельность» рака до отсутствия остаточного заболевания (посредством первичной операции по удалению опухоли), либо путем последующего определения того, уничтожает ли адъювантная химиотерапия оставшиеся раковые клетки.

Одно исследование показало, что пациенты с раком яичников с мутациями BRCA1 с меньшей вероятностью достигли статуса остаточного заболевания, чем пациенты без мутации (Gynecol Oncol 2015), а другое исследование показало, что пациенты с опухолями со сниженным уровнем BRCA1 получают большую пользу от внутрибрюшинной химиотерапии (Br J Cancer 2013 , 108: 1231–37). Необходима дальнейшая работа по выявлению взаимодействий между молекулярными особенностями, включая генетические мутации и уровни экспрессии генов, на резектабельность опухоли, эрадикацию и исход.

Кажется, что существует синергия между внутрибрюшинной химиотерапией и отсутствием остаточного заболевания, при этом эта комбинация предлагает самый высокий шанс не оставить позади раковые клетки.

Пациенты, у которых отсутствует остаточное заболевание с помощью первичной операции по удалению опухоли, имеют лучшие показатели долгосрочной выживаемости (25–50% или выше) среди всех пациентов с раком яичников на поздней стадии, независимо от стадии диагноза, начального бремени болезни, хирургическая сложность или мутационный статус.

Хотя цель состоит в том, чтобы избежать ненужной заболеваемости путем прогнозирования пациентов, у которых полное удаление опухоли, вероятно, будет успешным, с использованием лапароскопического определения стадии или статистического индекса, ни один из подходов не считается безошибочным. В исследовании SCORPION 45,5% пациентов, у которых по стадийной лапароскопии было признано неоперабельным, впоследствии была резецирована резидуальная болезнь (Gynecol Oncol 2015, 138 Suppl. 1: 1–4).

В итоге

Для лечения пациентов с поздней стадией рака яичников необходимо уничтожить все раковые клетки, а вероятность достижения этой цели максимальна при резекции и отсутствии остаточного заболевания путем максимальной хирургической операции по удалению опухоли с последующей внутрибрюшинной химиотерапией.

Неоадъювантная химиотерапия должна быть ограничена теми, у кого полная резекция считается невозможной или кто не является кандидатом на расширенное хирургическое вмешательство из-за сопутствующих заболеваний. Несмотря на заболеваемость, связанную с внутрибрюшинной химиотерапией, данные показывают, что этот подход следует использовать в максимально возможной степени, особенно у пациентов без остаточного заболевания после операции.

В целом, необходимо переориентировать наши взгляды на лечение рака яичников - всем женщинам должна быть предоставлена ​​возможность излечения.

Забрать домой сообщение от автора

«Существует много вариантов использования внутрибрюшинной химиотерапии при раке яичников, и это может спасти жизнь. Существует распространенное заблуждение, что женщины с запущенным раком яичников безнадежны, и поэтому выбор терапии не имеет решающего значения.

Стивен Народ - старший научный сотрудник Исследовательского института женского колледжа в Торонто и профессор кафедры медицины и школы общественного здравоохранения Далла Лана Университета Торонто, Канада.

Однако это не так. Внутрибрюшинная химиотерапия при раке яичников редко используется в Великобритании, но обычно в Северной Америке, что ставит британских пациентов в очень невыгодное положение. Различия в подходах к лечению обусловлены методами оплаты. В Великобритании врачей вознаграждают за то, что они делают как можно меньше в рамках NHS, тогда как в США врачей вознаграждают за то, что они делают как можно больше в частных больницах.

Клинические последствияИз обзора клинические выводы заключаются в том, чтобы по возможности избегать неоадъювантной химиотерапии при раке яичников и стремиться к полному удалению опухоли без остаточного заболевания. Затем пациентов, у которых нет видимых остаточных явлений после операции по удалению опухоли, следует лечить внутрибрюшинной химиотерапией. Наиболее важной конечной точкой для исследований рака яичников является 12-летняя выживаемость; время до прогрессирования имеет гораздо меньшее значение.

Будущие исследованияЯ бы хотел увидеть исследования, в которых проверяется комбинация неоадъювантной химиотерапии и внутрибрюшинной химиотерапии после операции по удалению массы тела у женщин без остаточного заболевания. После операции по удалению массы тела также было бы полезно провести исследования, в которых женщины рандомизировали на внутрибрюшинную химиотерапию по сравнению с внутривенной, и, наконец, получить данные, сравнивающие различия в выживаемости между Великобританией и США ».

Еще новости