Продвинутый возраст по отцовской и отцовской линии и шизофрения: взгляд на три поколения

08.09.2021

Пожилой отцовский возраст был связан с нарушениями развития нервной системы, такими как шизофрения. Если в основе этой ассоциации лежат связанные с возрастом de novo мутации в мужской зародышевой линии, можно ожидать, что возраст дедушки и отца может влиять на риск шизофрении. Целью настоящего исследования было изучить связи между возрастом отца и дедушки в отношении риска шизофрении в большой выборке, основанной на национальных регистрах.

Метод

Исследование было основано на Шведских журналах регистрации пациентов разных поколений и при выписке из больниц. Возраст родителей при рождении потомства сравнивался между 20 582 больными и 100 176 здоровыми людьми. Возраст бабушек и дедушек при рождении родителей сравнивался между 2511 пострадавшими и 15 619 здоровыми людьми. Риск шизофрении изучался, когда прогностическая переменная (возраст родителей или бабушек и дедушек) изучалась в возрастных группах с помощью логистической регрессии. Планируемый анализ чувствительности включал изучение интересующих переменных отдельно у мужчин и женщин.

Результаты

После поправки на возраст матери, год рождения и пол пробанда мы подтвердили, что у потомков более старших отцов повышен риск шизофрении (например, по сравнению с отцовским возрастом 20–24 лет, дети с отцами старше 55 лет имели двукратный риск развития шизофрении). Повышенный риск). Что касается возраста дедушки и бабушки, то старший возраст дедушки по материнской (но не по отцовской) линии был связан с повышенным риском шизофрении. По сравнению с дедушкой по материнской линии в возрасте 20–24 лет, у тех, у кого дедушка по материнской линии>55 лет, был значительно повышенный риск шизогрпении (скорректированное отношение шансов и 95% доверительный интервал; 2,79, 1,71 - 4,56). При раздельном исследовании пробандов мужского и женского пола картина результатов практически не изменилась.

Вывод

Это первое исследование, показывающее связь между возрастом дедушки и риском шизофрении. Избирательный эффект старшего возраста дедушки по материнской линии предполагает, что биологические механизмы, вовлекающие Х-хромосому, могут по-разному влиять на связь между отцовским возрастом и риском шизофрении.

1. Введение

Имеются убедительные доказательства того, что у потомков старших отцов повышен риск шизофрении (Byrne et al., 2003; El-Saadi et al., 2004; Malaspina et al., 2001; Sipos et al., 2004). Помимо шизофрении, пожилой отцовский возраст также был связан с повышенным риском расстройства аутистического спектра (Hultman et al., 2010; Reichenberg et al., 2010) и биполярного расстройства (Frans et al., 2008). У потомков более старших отцов также наблюдается незначительный дефицит нейрокогнитивного развития и поведения (Saha et al., 2009a; Saha et al., 2009b; Weiser et al., 2008). Однако механизмы, лежащие в основе связи между пожилым отцовским возрастом и повышенным риском неблагоприятных психоневрологических исходов, остаются неясными. Было высказано предположение, что de novoмутации, происходящие в линии мужских половых клеток, ответственны за эту ассоциацию (Crow, 2000). У мужчин сперматогонии подвергаются делению клеток каждые шестнадцать дней, что приводит к примерно 200 делениям к 20 годам и 660 делениям к 40 годам (Drake et al., 1998). Каждый раз, когда клетка делится, репликация генома вводит возможность мутаций с ошибками копирования, которые могут привести к точечным мутациям или вариантам с большим числом копий (например, делециям, амплификации). Было подтверждено, что у людей в сперме пожилых мужчин больше мутаций (Bosch et al., 2003; Crow, 2000; Glaser et al., 2003).

Было высказано предположение, что связанные с возрастом мутации в мужской зародышевой линии могут накапливаться в течение нескольких поколений и влиять на здоровье последующих потомков после того, как был нарушен «порог мутации», когда фенотип мог «прорваться» (Crow, 2000; Макграт, 2006). Менделирующие законы о наследовании указывают на то, что потомство, которое приобретает de novoаутосомные мутации сперматозоидов их отца должны (в среднем) передавать эту мутацию половине их потомства (которое, в свою очередь, должно передать мутацию половине своего потомства и т. д.). Однако отцовские мутации, влияющие на Х-хромосому, передаются только дочерям, поскольку сыновья получают материнскую Х-хромосому и отцовскую Y-хромосому. Впоследствии в среднем половина мужских и женских потомков этих дочерей может унаследовать эту Х-сцепленную мутацию.

Помимо мутаций, которые изменяют последовательность ДНК, эпигенетические механизмы также могут быть вовлечены во взаимосвязь между отцовским возрастом и риском шизофорении (Perrin et al., 2007). Например, известно, что эпигенетические изменения в сперматозоидах происходят с повышенной скоростью с возрастом (Oakes et al., 2007; Oakes et al., 2003). Паттерн наследования эпигенетических изменений в половых клетках человека изучен не полностью (Daxinger, Whitelaw, 2010; Hochberg et al., 2010; Rakyan et al., 2002). В общем, нормальные эпигенетические метки «стираются» между оплодотворением и имплантацией, однако динамика этого варьируется для материнских и отцовских хромосом, а «импринтированные» участки генома обычно защищены от этого репрограммирования в масштабе всего генома (Morgan et al., 2005; Weaver et al., 2009).

Основываясь на популяционных шведских регистрах, у нас была возможность изучить связь между шизофренией и (а) возрастом родителей (т. Е. Материнским, отцовским) и (б) возрастом бабушек и дедушек (бабушка по материнской линии, дедушка по материнской линии, бабушка по отцовской линии, дедушка по отцовской линии). Основываясь на гипотезе о том, что отцовские возрастные мутации включают мутации с ошибками копирования, распределенные по всему геному (то есть как по аутосомам, так и по половым хромосомам), мы предсказали, что отцовские возрастные мутации должны следовать классическим менделевским паттернам наследования, и, таким образом, мы предсказали, что Возраст дедушки по обе стороны семьи (т.е. дедушка по материнской линии и дедушка по отцовской линии) будет связан с повышенным риском шизофрении.

2. Метод

2.1 Настройка

Мы сравнили возраст родителей, бабушек и дедушек при рождении потомства в разных случаях и в контрольной группе, связав два шведских реестра населения. Первичным ключом для привязки к регистрам был уникальный личный идентификационный номер, присвоенный каждому гражданину Швеции при рождении или по прибытии в страну (иммигрантам). Регистр выписанных из больниц включает диагностические данные практически для всех психиатрических госпитализаций в Швеции с 1973 года, зарегистрированные в соответствии с МКБ-8 (Всемирная организация здравоохранения, 1967), МКБ-9 (Всемирная организация здравоохранения, 1977) и МКБ-10 (Всемирная организация здравоохранения, 1992). . Регистр выписанных из больниц регулярно проверяется на предмет неправильной классификации, и его качество является высоким (Национальный совет здравоохранения и социального обеспечения, 2003 г.). Шведский регистр нескольких поколений позволяет идентифицировать «индексное лицо»,его / ее биологические родители и дата рождения (Статистическое управление Швеции, 2005 г.). Предварительным условием для включения в реестр является то, что индексируемый человек родился после 1 января 1932 года и когда-либо регистрировался как проживающий в Швеции после 1960 года. Этическое одобрение этого исследования связи записей было дано комитетом по этике исследований Каролинского института, Стокгольм. , Швеция.

2.2 Участники

Мы определили всех субъектов с диагнозом шизофрения во время стационарного лечения в Швеции в период с 1973 по 2004 год. В течение 10-летнего периода предыдущие исследования показали, что 90% всех людей с шизофренией в Швеции были госпитализированы (Hansson et al., 2001). ). В исследованиях по валидации диагнозы шизофрении в шведском регистре продемонстрировали высокую согласованность с диагнозом, основанным на полуструктурированных интервью (Ekholm et al., 2005). Чтобы еще больше повысить достоверность диагнозов шизофрении, мы определили людей с шизофренией как людей, которым был поставлен диагноз шизофрении как минимум при двух отдельных госпитализациях (код 295 по МКБ-8 и МКБ-9 и коды F20, F21, F23 по МКБ-10. 1 F23.2 и F25). Для каждого затронутого субъекта мы случайным образом выбрали пять незатронутых лиц соответствующего возраста и пола из регистра населения.Данные о возрасте родителей, бабушек и дедушек были связаны с испытуемыми из Регистра разных поколений. Популяция нашего исследования состояла из 20 582 человека, страдающих шизофренией, и 100 176 здоровых лиц с доступными данными как по отцовскому, так и по материнскому возрасту. После связывания возрастов бабушек и дедушек наша окончательная выборка для исследования состояла из 2511 пострадавших и 15 619 здоровых лиц с полными данными как о бабушках и дедушках по материнской, так и по отцовской линии.511 пострадавших и 15 619 незатронутых лиц с полными данными о бабушках и дедушках по материнской и отцовской линии.511 пострадавших и 15 619 незатронутых лиц с полными данными о бабушках и дедушках по материнской и отцовской линии.

2.3 Статистические методы

Чтобы количественно оценить размер влияния возраста отца, мы выполнили логистическую регрессию после разделения возрастов родителей / бабушек и дедушек на 5-летние интервалы в соответствии с несколькими предыдущими исследованиями (Byrne et al., 2003; Malaspina et al., 2001; Sipos et al. др., 2004). Эти анализы контролировались по возрасту партнера / супруга, полу и году рождения. Эти анализы были повторены отдельно для мужчин и женщин.

Все анализы были выполнены в SAS (версия 9.1.3; SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина) с использованием proc LOGISTIC для анализа логистической регрессии. Статистическая проверка гипотез основывалась на двустороннем 5% уровне значимости.

3. Результаты

В соответствии с предыдущими исследованиями мы обнаружили, что дети более старших отцов подвержены повышенному риску шизофрении (таблица 1). Например, по сравнению с контрольной группой (возраст отца от 20 до 24 лет) самый высокий риск был обнаружен у потомков мужчин в возрасте 55 лет и старше (OR: 1,95; 95% CI: 1,58–2,40).

Таблица 1

Связь между отцовским и материнским возрастом и риском шизофрении

Отцовский возраст (лет) Количество дел % Количество элементов управления % t Скорректированное соотношение шансов Более низкий 95% ДИ Верхний 95% ДИ
2971,4415611,560,980,851,12
20–24300514,601602716.00Справка
25–29543626,412887728,831.030,971.08
30–34507524,662515625,111.091.031,16
35–39351717.091609216.061,161.081,24
40–441960 г.9,5281458,131,251,161,36
45–498744,2530323,031,501,351,66
50–542811,379180,921,591,371,85
≥ 551370,673680,371,951,582,40
Материнский возраст
13806,7069526,941.060,991.14
20–24527125,612778927,74Справка
25–29589628,653052030,470,980,941.03
30–34443021,522034420.311.051,001.11
35–39264712,861091710,901,101.031.17
40–448794,2734113,411.070,971.17
≥ 45790,382430,241,210,931,58

Значимые результаты выделены жирным шрифтом

Что касается возраста дедушки, мы обнаружили, что только возраст дедушки по материнской линии был связан с риском шизофрении (Таблица 2). По сравнению с контрольной возрастной категорией (20–24 года), у тех, чьи дедушки по материнской линии старше 55 лет, риск шизофрении увеличивался в два-три раза (скорректированный OR 2,79; 95% CI 1,71–4,56). Во всем диапазоне отцовского возраста наблюдалась значимая тенденция к тому, что более старшие возрастные группы были связаны с повышенным риском (хи-квадрат = 21,28, p

Таблица 2

Связь между возрастом бабушек и бабушек по отцовской линии и возрастом бабушек по материнской линии и риском шизофрении

Возраст бабушки и дедушки (лет) Количество дел % Количество элементов управления % Скорректированное соотношение шансов Более низкий 95% ДИ Верхний 95% ДИ
Возраст матери GF
31 год1,231881,201.060,711,59
20–2432713.02212413,60Справка
25–2962825.01427727,380,960,831,12
30–3461824,61408826,171,000,851.19
35–3945418.08278617,841.090,901,32
40–4426510,5513538,661,331.071,66
45–491154,585503,521,471,121,94
50–54461,831861.191,761,212,58
≥ 55271.08670,432,791,714,56
Материнский GM возраст
1556,179706.211.060,861,29
20–2462825.01416626,67Справка
25–2970027,88449928,801.010,891,15
30–3455121,94340821,820,970,841.13
35–3934613,781859 г.11,901,000,831,20
40–441184,706704,290,830,641.08
≥ 45130,52470,301,120,582,15
Возраст GF по отцовской линии
271.081320,851.190,771,84
20–2433413.301964 г.12,57Справка
25–2965526.09421927.010,900,781.05
30–3469927,84416926,690,960,821.14
35–3941216,41278717,840,860,711.04
40–442479,8415219,740,910,731.14
45–49843,355663,620,800,591.08
50–5435 год1,391891,210,990,651,49
≥ 55180,72720,461,400,802,44
Отцовский возраст GM
1425,668145.211.060,861,30
20–2462424,85398725,53Справка
25–2976030,27459629,431.070,951,22
30–3455221,98350722,451.040,901,21
35–3929511,752020 г.12,930,990,821.19
40–441325,266554,191,361.061,76
≥ 4560,24400,260,940,392.30

GM - = бабушка; GF = дедушка. Значимые результаты выделены жирным шрифтом

Мы исследовали влияние возраста родителей и бабушек и дедушек риска шизофрении у мужчин и женщин по отдельности, однако общая картина результатов не изменилась (см. Таблицы A1 - A4 в Приложении 1).

4. Обсуждение

Мы впервые показываем, что возраст деда по материнской линии связан с риском шизофрении. По сравнению с эталонной категорией (от 20 до 24 лет) потомки женщин с отцовским возрастом 40 и более лет имеют повышенный риск шизофрении. Неожиданно мы обнаружили, что возраст дедов по отцовской линии не связан с риском шизофрении. В соответствии с предыдущими исследованиями (Byrne et al., 2003; Malaspina et al., 2001; Sipos et al., 2004), мы подтверждаем статистически значимую связь между пожилым отцовским возрастом и повышенным риском шизофрении у потомства.

Селективный эффект по материнскому возрасту, но не по отцовской, дедушке и отцовскому, может дать ключ к разгадке биологических механизмов, лежащих в основе связи между преклонным отцовским возрастом и риском шизофрении. Одним из ключевых различий между дедушками по материнской и отцовской линии является сегрегация Х-хромосомы. Х-хромосома деда по отцовской линии не передается ни его сыну, ни его детям (то есть внукам и внучкам). Напротив, Х-хромосома деда по материнской линии унаследована его дочерью, половиной ее сыновей и половиной ее дочерей. Во многих случаях передача, связанная с X, связана с фенотипами заболевания, возникающими только у мужчин (для X-сцепленного рецессивного) или более выраженным образом у мужчин по сравнению с женщинами (для X-сцепленного доминанта).Несмотря на то, что заболеваемость шизофренией, как сообщается, выше у мужчин по сравнению с женщинами (Aleman et al., 2003; McGrath et al., 2008), существует ряд половых различий в характеристиках шизофрении у женщин по сравнению с мужчинами (Leung и Chue, 2000), когда мы исследовали интересующие нас переменные отдельно у мужчин и женщин, мы не обнаружили каких-либо заметных различий в зависимости от пола пробанда. Исследование, основанное на датских реестрах психического здоровья, выявило у отцов старше 50 лет более высокий риск шизофрении у женщин по сравнению с потомками мужского пола (Byrne et al., 2003). Авторы также предположили, что возраст отца может специфически влиять на гены, сцепленные с Х-хромосомой.Исследование, основанное на когорте родившихся в Иерусалиме, также сообщило о существенно повышенном риске шизофрении у сестер женщин с шизофренией, у которых есть более старшие отцы - этот образец пораженных женских сибпар предполагает, что возраст отца может по-разному влиять на Х-хромосому (Perrin et al. ., 2010). Недавний систематический обзор не выявил каких-либо половых различий в риске шизофрении у потомков более старших отцов (Miller et al., 2010). Наши результаты, относящиеся к специфичности ассоциации с дедушкой по материнской и отцовской линии, добавляют вес к гипотезе о том, что на Х-хромосому может по-разному влиять возрастной мутагенез в мужской зародышевой линии. Однако, исходя из первых принципов, возрастныевозрастнойвозрастнойНаши результаты, касающиеся специфичности ассоциации с дедушкой по материнской и отцовской линии, добавляют вес к гипотезе о том, что на Х-хромосому может по-разному влиять возрастной мутагенез в мужской зародышевой линии. Однако, исходя из первых принципов, возрастныеНаши результаты, касающиеся специфичности ассоциации с дедушкой по материнской и отцовской линии, добавляют вес к гипотезе о том, что на Х-хромосому может по-разному влиять возрастной мутагенез в мужской зародышевой линии. Однако, исходя из первых принципов, возрастныеМутации de novo должны влиять как на аутосомы, так и на половые хромосомы. Таким образом, отсутствие связи между возрастом дедушки по отцовской линии и риском шизофрении трудно объяснить.

Недавно было продемонстрировано, что экспрессия генов на материнских хромосомах по сравнению с отцовскими хромосомами действует в разных областях мозга во время развития и во взрослом возрасте. Например, гены материнских хромосом преимущественно транскрибируются в развивающемся головном мозге, тогда как гены отцовских хромосом предпочтительно транскрибируются во взрослом мозге (Gregg et al., 2010a). Чтобы еще больше усложнить сложные связи между генотипом и фенотипом, существуют также различия в транскрипции материнского и отцовского генома у потомков мужского и женского пола (Gregg et al., 2010b). Существуют также доказательства того, что кандидатные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в пределах известных импринтированных областей генома могут быть либо защитными, либо вредными для исходов заболевания в зависимости от родителя происхождения варианта (Kong et al., 2009) (Kong et al. , 2009).Этот тип биологической сложности невозможно разгадать с помощью эпидемиологии (McGrath and Richards, 2009), но недавно разработанные животные модели, связанные с пожилым отцовским возрастом, могут дать ключ к разгадке основных механизмов (Foldi et al., 2010; Smith et al., 2009)

Основными сильными сторонами настоящего исследования были большой размер выборки, общенациональный охват стационарной психиатрической помощью в Швеции, стандартизованные процедуры диагностической отчетности по МКБ в Швеции (что оптимизирует надежность установления случая) (Ekholm et al., 2005 ) и доступ к Реестру нескольких поколений. Однако у исследования есть несколько ограничений. В настоящее время регистры ограничены в отношении времени наблюдения за исследованием трех поколений, что приводит к гораздо меньшей выборке с нынешними данными о возрасте бабушек и дедушек по сравнению с выборкой с данными о возрасте родителей. Кроме того, наша выборка из трех поколений будет чрезмерно представлять пациентов с ранним началом и / или тех, у кого есть более молодые родители. Что касается возраста начала, есть некоторые свидетельства того, что пожилой возраст отца связан с более ранним возрастом начала шизофрении (Lee et al.,2011; Rosenfield et al., 2010), поэтому эта особенность может привести к завышению оценки величины эффекта в нашей выборке. Что касается возможной чрезмерной представленности более молодых родителей во втором поколении, некоторые исследования, изучающие возраст отцов и риск шизофрении, выявили J-образную кривую с небольшим повышенным риском у потомков более молодых отцов, а также с большим эффектом для старшие отцы (Miller et al., 2010). Неясно, как эта особенность повлияет на наши выводы - вполне вероятно, что в основе J-образной кривой лежат различные биологические и / или психосоциальные механизмы. Независимо от этого предположения, будет важно посмотреть, сохранится ли модель ассоциаций, поскольку в предстоящие годы шведский регистр сможет получить доступ к большему количеству родословных в третьем поколении.Также будет интересно изучить, проявляют ли другие расстройства нервного развития, связанные с отцовским возрастом, различные эффекты дедушки по материнской и отцовской линии. В частности, связь между возрастом дедушки и такими расстройствами, как аутизм, лучше подходила бы для исследований на основе регистров, поскольку можно было бы идентифицировать больше трех поколений родословных с ранним началом расстройства.

В заключение, а также повторяя ранее полученные данные о положительной связи между пожилым отцовским возрастом и шизофренией, мы обнаружили, что пожилой возраст дедушки по материнской линии, но не по отцовской линии, связан с повышенным риском шизофрении у внуков.

Благодарности

Роль источника финансирования

Исследование было поддержано Шведским исследовательским советом (перед К. Халтманом) и Каролинским институтом. Источники финансирования не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе данных, анализе или описании.

Авторы хотели бы поблагодарить докторов Truate Flatsher-Bader и Suyinn Chong за их вклад в интерпретацию результатов.

Еще новости